1杨燕 药用高分子材料综述.doc

PH敏感、温敏型脂质体的研究现状 新型智能纳米载体在疾病治疗方面越来越受到人们的关注。如何提高药物的靶向性和药效性，降低药物毒副作用及增加载体载药量已成为一大难题。基于环境刺激的新型智能材料赋予药物传递系统一定的功能特性。智能纳米材料应用于药物传递系统，它能随环境的变化或刺激而产生响应，发生结构或性能的改变，从而使所载药物顺利通过体内的各种屏障而在特定靶组织释放，实现靶向给药，提高药物疗效，减少药物不良反应。通过选择新型智能纳米材料，对药物载体进行优化修饰，提高其药物靶向性，从而快速且有效地达到治疗疾病目的。 普通脂质体是将药物包封于类脂质双分子层薄膜中所制成的超微球形载体制剂，具有被动靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。在一定条件下， 脂质体的囊膜能够和细胞膜融合， 进而把所运载的药物导入靶细胞。水溶性药物可以装载于脂质体的水相中， 脂溶性药物可以装载于脂质体的磷脂双分子膜内。脂质体中药物的分布状态取决于药物分子本身的物理化学性质和脂质体的组成。当前对脂质体的研究主要集中在3个领域：模拟膜的研究、制剂的可控释放和体内靶向给药、作为基因治疗的载体[1]。其中，脂质体作为抗肿瘤药物载体具有能增加与肿瘤细胞的亲和力，增加肿瘤细胞对药物的摄取量、降低用药量、降低毒副作用和克服耐药性的特点，从而增加抗肿瘤药物的靶向性与药效性。 但是脂质体作为具备许多优点和特点的药物载体，仍存在很多问题：其制备过程复杂，对有些药物尤其是水溶性药物包封率较低，且极易从脂质体中渗透出来，也有少数药物很难包在脂质体中等等原因，还存在一定的局限性。并且普通脂质体的靶向性主要集中在肝、肾、脾等网状内皮细胞丰富的器官，无法准确定位到其他发病部位。例如：普通脂质体容易吸附血浆蛋白及在网状内皮系统(RES)丰富的肝、脾等器官被较快速清除，并无法携带药物无法靶向进入其他病区部位。因此限制了脂质体在肿瘤化疗中的应用。近年来为提高其靶向性、稳定性，因此，研究热点开始集中在如何对普通脂质体加以修饰，达到提高普通脂质体长循环的性能或者主动靶向的特点。人们相继制备出新型智能型药物载体脂质体，如温度敏感性脂质体、PH敏感性脂质体、免疫脂质体、聚合膜脂质体、磁性脂质体等。下面主要综述PH敏感脂质体与温敏脂质体的优点与弊端，并对其进一步的完善提出相关的建议与展望。 PH敏感脂质体 PH敏感脂质体是一种由PH敏感脂质组成的更稳定和更具靶向性药物载体。PH敏感型纳米药物载体可以进一步的提高药物对疾病部位的选择性，提高药物在病灶部位的有效浓度，减少药物的不良反应。PH敏感型材料的分子内部一般都具有对 H+或 OH－敏感的基团，能够使其随着环境PH的变化差异而产生聚合物分子间或分子内作用力变化，从而实现药物载体在疾病治疗中的控制释放或者靶向给药[2]。该脂质体被细胞内吞后，形成核内体。在酸性条件下，使脂肪酸羧基质子化，发生膜融合，可以使其到达溶酶体前将内容物释放到细胞中，从而保证药物的活性。 目前PH敏感脂质体包括两种系统，一种是应用pH敏感性的聚电解质结合于脂质体表面而形成的系统，另一种是应用pH敏感性类脂组成的系统[3]。PH敏感聚电解质修饰脂质体是由某种或几种特异性功能的片段组成，可以提高药物靶向性、延长药物作用时间和降低毒副作用。徐云龙等[4]人运用逆相蒸发-pH梯度法成功制备出羧甲基壳聚糖修饰pH敏感阿霉素纳米脂质体，而羧甲基壳聚糖( CMCT)是壳聚糖经羧甲基化反应后得到含有弱碱阳离子(NH3+)基团和弱酸阴离子(COO-)基团的一类两亲性聚电解质。在酸性条件下，CMCT 中两个离子基团电荷发生改变，CMCT 分子构象发生改变，形成线团结构，破坏了脂质体表面电荷稳定性，使脂质体磷脂双分子层破裂，从而药物迅速释放出来。实验通过在不同的PH值条件下，调变羧甲基壳聚糖的取代度、相对分子质量、质量分数等来实现药物的智能控释，达到治疗肿瘤的目的。Loo等[5]人制备出由不同的摩尔比的2-（二乙氨基）乙基甲基丙烯酸酯（DEAEMA）和丙烯酸（AA）组成的两亲性聚电解质，该聚合物用于修饰蛋黄磷脂酰胆碱（EYPC）脂质体，且经修饰后的EYPC脂质体具有pH响应性。在碱性介质中，聚电解质酸性基团（AA）会发生去质子化而形成阴离子羧酸盐离子（AA-）。与此相反，在酸性介质中，DEAEMA的氨基会发生质子化，形成季铵阳离子（DEAEMAH+）。具有PH敏感性包封药物脂质体释药速率与DEAEMA加入的量有关，因为在酸性（肿瘤）状态下，DEAEMA分子构象发生改变，破坏了脂质体表面电荷稳定性，药物迅速释放出来，达到治疗疾病所需的浓度。针对某些受损的组织（如实体瘤），pH值低于正常值，该pH敏感的聚合物-脂质体复合物药物载体可靶向于受损组织，并有效