20111101关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑.doc

20111101 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑 王海学 郑杰民 尹丽莉 闫莉萍 王庆利 药理毒理学部 ????? 新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方，或者变更为未批准的新给药途径。国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化，通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。就非临床安全性研究而言，该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化，然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。????? 本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则，以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围????? FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。????? 该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。虽然该指导原则不代表新剂型药物，但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。????? 该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息综述来提供，或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方，并不适用于辅料的安全性评价。2. 背景????? 一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径，并反映拟定用药期限。常规来说，拟短期使用的抗生素一般无需开展致癌试验。许多用于支持最初制剂处方获得批准的非临床信息，也可以用来支持该新处方制剂的安全性。但这些信息可能并不足以支持新处方获得批准，因为制剂处方的改变可能会产生新的毒性。在药品的给药途径变更时或用药期限显著改变时更是如此，因此可能需进行其他的非临床试验，以确保新处方的毒性得以充分评价。????? 若拟采用的新处方与原处方相似，则一般需进一步补充的非临床数据较少。但若该制剂新处方的使用情况有实质性变化（例如：新的给药途径，更长的用药期限），则需要补充更多的非临床数据。事实上，即便制剂的处方组成不变，也可能需要补充给药途径变更或用药期限延长所需提供的非临床评价数据。例如，若将某原本用于皮肤给药的局部乳膏用于阴道内给药，则应当评估安全性数据以决定新的给药途径是否安全，或者决定是否需要补充新的试验。3. 一般考虑????? 该指导原则的建议是假定已批准制剂的非临床评价能基本符合当前标准。若已批准制剂的非临床评价不符合当前标准，并且由于制剂处方或者给药途径的改变而需进行补充试验，可建议在进一步补充的非临床试验中弥补之前的缺陷。????? 申办者应当回顾已有毒性信息以决定其是否支持新的制剂处方或新的给药途径的预期临床用途。此回顾工作应包括考虑，对于长期使用的新制剂处方或者拟长期使用的原处方的致癌性实验研究建议。????? 推荐参考ICH M3技术指导原则（M3，支持新药开展人体临床试验的非临床安全性试验），并考虑何时应当提供与临床开发相关的非临床数据。4. 全身毒性（SYSTEMIC TOXICITY）要考虑的问题????? 所有的给药途径均可导致全身暴露，因此，应根据“新制剂处方给药后”或者“原制剂处方以新给药途径给药后”得到的全身暴露情况，对所获得的全身毒性信息的充分性予以评价。若已有的毒性信息不足以支持新制剂处方的暴露情况，或者新制剂处方产生了有显著差异的暴露模式，则应推荐附加的毒性试验。对于新的制剂处方，推荐对原料药进行充分的药物代谢动力学以及吸收、分布、代谢和消除（PK/ADME）来评价。上述数据和任何已有的人体数据（如果有的话）都有助于决定推荐补充何种非临床毒性数据。当新制剂处方和已批准处方的PK/ADME进行对比时，不但要检测曲线下面积（AUC），而且还要检查浓度/时间曲线的形状也很重要。例如，吸收或者给药频率的改变可产生显著的浓度/时间特征的差异，而由此可能产生不同的毒理作用。改变赋形剂组成或者改变剂型同样会改变活性成分的药物代谢动力学特征。在某些情况下，难以得到新制剂处方的PK/ADME信息，可假设临床剂量可产生100%的生物利用度，用于