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Double-hit淋巴瘤诊治新进展2016-09-06?来源：中国肿瘤临床?淋巴瘤?治疗?诊断评论（0人参与）来源：中国肿瘤临床.2016 43（14）：603-606作者：吕慧娟董玲贾晓辉孔令喆王先火孟斌付凯张会来根据2008年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类，侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的类型主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）Burkitt淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，无法分类型（B-cell lymphoma，unclassifiable，BCLU）等，其中BCLU的特性介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间，即灰区淋巴瘤。标准的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）联合美罗华方案能使50%以上的早期DLB?CL患者得到治愈。但对于Burkitt淋巴瘤和BCLU的患者来说，R-CHOP类方案疗效不佳。目前的免疫组织化学分型不能很好地指导临床的个体化分层治疗方案的选择，所以更多的研究转向分子遗传学，寄希望于根据不同的遗传位点的改变找寻个体化精准治疗方案。目前研究最热的内容之一即“二次打击”淋巴瘤（DHL）和“三次打击”淋巴瘤（triple-hitlymphoma，THL）。2016年新版WHO淋巴瘤分类将把BCLU细分为高级别B细胞淋巴瘤，DHL/THL型和高级别B细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）。一、Double-hit淋巴瘤的定义DHL或THL，是指同时具有Myc和Bcl-2或Bcl-6（少见）基因重排的B细胞淋巴瘤，主要发生于DLB?CL、B细胞淋巴瘤或BCLU患者。是一种具有高度侵袭性、核型复杂以及具有一系列病理形态学特征的少见肿瘤。Myc基因是一种癌基因，包括C-myc、Nmyc、L-myc，其中C-myc的扩增与肿瘤的发生发展密切相关，Myc基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改变，但在DLBCL和BCLU中也存在Myc基因重排，另外B细胞淋巴瘤常常伴随着免疫球蛋白（IG）基因染色体的异位，其中Bcl-2t（14；18）易位最为常见，除此之外还有Bcl-6，CCND1基因的异位。Burkitt淋巴瘤多具有单独的Myc基因重排，在部分DLBCL和BCLU患者中还可同时发生Bcl-2、Bcl-6、CCND1等基因的易位。但是并非所有存在Myc/Bcl-2或Myc/Bcl-6基因异位的淋巴瘤都是DHL。例如，B淋巴母细胞淋巴瘤也存在“二次打击”，但仍然被认为是B淋巴母细胞淋巴瘤，而不是DHL。同时，目前DHL或THL的定义仍然也局限于Myc与Bcl-2和/或Bcl-6的基因易位，而不是Myc和其它基因的易位。例如，一些套细胞淋巴瘤（NHL）存在CCND1/IGH和Myc的基因易位，但仍然属套细胞淋巴瘤，而不是DHL。?二、Double-hit淋巴瘤的发病机制及诊断Bcl-2即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因，可以抑制细胞凋亡，是一种原癌基因。B细胞淋巴瘤中最常见的Bcl-2染色体易位为t（14；18），但在健康人群中也可检测到携带t（14；18）易位的B细胞，其被称为“滤泡淋巴瘤样细胞”，单纯的t（14；18）易位并不足以导致淋巴瘤的发生。Myc基因首次在B细胞淋巴瘤中被发现，可通过染色体易位活化癌细胞，最常见的异位为（8；14）（q24：q32）。DHL产生的机制是由于Bcl-2+/Myc+型DHL的B细胞在经过生发中心时暴露于高水平的激活诱导胞嘧啶脱氨酶（AID），使Myc和IgH之间发生染色体易位，最终导致肿瘤细胞的产生。Myc+/Bcl-6+DHL的发生是由于Bcl-6的变异造成的，Bcl-6编码基因位于3q27，其转录翻译后形成的蛋白对于GCB形成和维持生发中心B细胞的存活起重要作用，变异后的Bcl-6对Bcl-2和Myc突变的抑制作用失效最终导致肿瘤细胞存活及异常增殖。尽管免疫组织化学C-myc/Bcl-2和C-myc/Bcl-6双表达（double-expression，DE）的DLBCL和BCLU患者的预后较阴性表达患者差，但其不等同于真正意义上的DHL。荧光原位杂交技术（FISH）是诊断DHL的金标准，并能够指导治疗。?三、争议与治疗方案选择?2016年新版WHO淋巴瘤分类将DHL定义为高级别B细胞淋巴瘤伴随Bcl-2或/和Bcl-6与Myc基因重排的独立亚型。通常DHL发病年龄较晚，中位年龄为51～65岁，儿童及青少年的发病几率极低。DHL易发生骨髓及中枢神经系统（CNS）的受累，所以临床分期往往很晚，?kunca等研究发现，82%患者的临床分期为Ⅲ~Ⅳ期，DHL发生结外受累的概率达70%以上，腹部脏器受累较其他部位常见。乳酸脱氢酶（LDH）升高较为显著，可达正常值上限的3～4倍。另外ECOG评分往往≥2分，所以DHL患者的IPI评分多数为中高危或高危。作为一种高度恶性B细胞淋巴瘤，DHL预