北医李睿医考：亚洲狼疮性肾炎的诊断、治疗和新进展.docx

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官受累为特征的严重的自身免疫病。狼疮性肾炎（LN）是 SLE 常见而严重的表现，对长期的肾脏生存和患者生存具有不利影响。来自不同种族背景的 LN 患者的发病率，疾病严重程度，治疗反应和临床结局有很大不同。由于肾脏受累的发生率高，较其他种族患者的肾病程度更严重，长期结局不良，因此 LN 是亚洲 SLE 患者中一个重要的关注点。香港大学玛丽皇后医院医学部肾脏科的陈德茂教授在 2015 年第 2 期 Kidney Disease 杂志上撰写综述，讨论了亚洲 LN 患者流行病学，临床特点和结局以及目前和即将出现的免疫抑制治疗方法。亚洲狼疮性肾炎的流行病学、临床特征和结局亚洲 SLE 患者较白人 SLE 患者的肾脏受累率更高（50%-60% 比 30%-38%），并且肾脏受累程度更重。即使在亚洲人群中，LN 的发病率也有显著不同。大约 50%-60% 的亚洲 SLE 患者有肾脏受累，而某些亚洲国家（如泰国和斯里兰卡）则 LN 发生率更高，达到 70%-100%。至于临床严重程度，在一个泰国的病例系列报道中，分别有 43.6% 和 58% 的患者表现为肾病范围的蛋白尿和肌酐清除率降低（50 mL/min）。不同的亚洲患者队列研究中发现弥漫增殖性肾小球肾炎是最常见的肾脏组织学改变。之前有研究报道由于肾脏受累率高，因此亚洲 SLE 患者的死亡率较高。LN 已成为亚洲患者肾衰竭的一个重要原因，并且肾脏受累也可能预示着患者长期生存率较差。最近在亚洲 LN 患者中进行的生存分析报道，在目前有效的免疫抑制疗法下，患者的 10 年生存率是 92%-98%。这一长期患者生存率与其它种族患者的生存率（白人患者和非洲裔美国患者的 10 年生存率分别是 81%-97% 和 60%）相比毫不逊色。此外，亚洲 LN 患者肾脏的 10 年存活率据报道是 81%-98%，与之相比，白人患者和非洲裔美国患者的 10 年生存率分别是 68%-95% 和 38%-70%。亚洲患者具有相对较好的长期结局的可能的原因是亚洲 LN 患者对免疫抑制治疗的应答率较高。亚洲 LN 患者的慢性肾功能不全通常与再次的肾炎复发有关，每次都导致累积的肾单位和肾脏贮备功能的丢失。来自亚洲狼疮性肾炎患者的遗传学研究数据对 SLE 在亚洲发病率高以及亚洲 SLE 患者肾脏受累率高的原因仍有待澄清。全基因组关联研究和国际 HapMap 项目以及最近在高通量基因分型技术上的进步，增加了我们对于解释这些临床现象背后的遗传因素的知识。1. Fcγ受体（FcγR）已在亚洲进行了关于 FcγR 多态性在 LN 的易感性中作用的研究。FcγR 是一种细胞表面分子，表达于免疫活性细胞上，能与 IgG 免疫复合物结合，介导吞噬作用和抗体依赖的细胞毒性作用。关于 FcγRⅢA-V/F158 多态性的一项荟萃分析显示 F158 等位基因与亚洲 SLE 患者 LN 风险升高有关。FF 纯合子同样也增加亚洲 SLE 患者罹患 LN 的风险。但是在另一篇荟萃分析中没有发现 FcγRⅡb 和Ⅲb 多态性与亚洲 LN 患者之间的关系。2. 整合素αM（ITGAM）整合素αM（ITGAM）表达于不同的免疫活性细胞上，发挥诸如细胞粘附和迁移，吞噬作用，趋化和细胞介导的细胞毒作用等多效性作用。ITGAM 与 SLE 之间的关系已在的不同种族背景的患者（包括白种人、西班牙裔、非洲裔美国人和亚洲人）中有过报道。一项关于 ITGAM 的全基因组关联研究纳入了 910 例香港 SLE 患者和 278 例泰国 SLE 患者，结果揭示 ITGAM 在 rs1143679，rs1143683 和 rs1143678 位点的单核苷酸多态性（SNPs）与中国和泰国患者的 LN 密切相关。但是这项研究的局限之一便是在中国人群中这些变异的低等位基因频率，这削弱了该研究的证据力度。3. TNF 超家族 4（TNFSF4）TNF 超家族 4（TNFSF4）基因编码 T 细胞、B 细胞和树突状细胞所表达的 OX40 配体（OX40L）。TNFSF4 基因缺陷将导致 OX40 与 OX40L 之间的相互作用减弱，因此 Th2 细胞极化受损，Th17 细胞分化增强。TNFSF4 的 rs2205960 位点（T）和 r位点（G）的 SNP 多态性均与中国 SLE 患者的肾脏疾病密切相关，并且与 C3 水平和肾脏 TNFSF4 的表达呈负相关。4. 肌管相关蛋白 3（MTMR3）肌管相关蛋白 3（MTMR3）是一种自噬相关的基因，参与抑制自噬，因此也是 SLE 的一个易感基因。rs9983A 位点的 SNP 多态性显示出与中国汉族 SLE 患者肾脏受累之间的正相关关系，并且在相应的中国 LN 患者的血标本和肾活检标