芳香开窍中药对血脑屏障通透性的调节作用及其机制研究进展.doc

描述：血脑屏障的天然屏障作用，在保护脑组织的同时也限制了众多药物的入脑转运。芳香开窍类中药能够开窍醒脑、调节血脑屏障通透性，体现出引药上行 和脑保护的特性。该文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和... 　　[摘要]血脑屏障的天然屏障作用，在保护脑组织的同时也限制了众多药物的入脑转运。芳香开窍类中药能够开窍醒脑、调节血脑屏障通透性，体现出引药上行 和脑保护的特性。该文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综述了近年来芳香开窍中药对血脑屏障通透性调节作用的研究进展，并对 其调节机制进行了探讨。此外，结合近年来芳香开窍中药在现代制剂中的应用，笔者认为后续研究应拓宽此类中药的应用，将其芳香开窍的特性与现代药剂学的新剂 型、新技术相结合，为脑部疾病的治疗提供新的思路与方法。　　血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液与脑组织之间的一道天然屏障，是机体保持脑内环境稳定的重要结构基础和生理机制。BBB可以通过调节血液和脑组织之间的物 质交换阻止有害物质入脑，但同时也限制了许多药物的脑内转运，使药物在脑内难以达到适宜的浓度而不能满足脑部疾病治疗的要求。　　中医学认为：“心藏神、主神明、主血脉”，“心窍通则神明有主，神志清醒”。凡以开窍醒神为主要功效，常用于治疗闭证神昏的药物，称开窍药， 又因其大多具有芳香、辛香之气，故称为芳香开窍药。该类药：“芳香之性走窜”，易透过BBB；引药上行，能促进药物跨过BBB入脑，增加药物在脑内的浓度；且具有脑保护功能。本文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综述了近年来芳香开窍中药对BBB通透性的调节作用及其机制的研究进展。　　1 芳香开窍中药对BBB通透性的影响　　1.1 冰片　　冰片（borneol）是龙脑香科植物龙脑香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶。冰片最早见于《名医别录》，称为龙脑香，其别称有龙脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、梅片等，属芳香开窍类药物，其性 微寒、味辛苦，归心、肺、脾经。中医谓其作用特点为“独行则势弱，佐使则有功”。《本草纲目》记载冰片能“通诸窍，散郁火”。　　1.1.1 本身易透过BBB　　冰片相对分子质量为154.24，是一种小分子脂溶性单萜类物质。梁美荣等发现大鼠在灌服冰片5 min后，脑内冰片的浓度即与血清中相同，质量分数达到 10 μg·g-1。李伟荣等给小鼠灌胃天然冰片5 min后即在脑内测得冰片，60 min后浓度达到峰值。证实冰片极易透过BBB，其脑内浓度与血清浓度有较高的比值。　　1.1.2 能够引药上行，促进药物透过BBB　　冰片不仅本身能透过BBB，还可与其他药物合用，促进药物经不同途径给药后的入脑量。　　1.1.2.1 注射 冰片与亚砷酸、尼莫司汀、克林霉素、舒络、甲氨蝶呤、头孢曲松、栀子苷、尼莫地平等药物合用，能够促进这些药物经注射给药跨BBB入脑，提高它们在脑组织的含量。此外，以冰片修饰脂质体、固体脂质纳米粒后静脉给药，也能实现对包载药物的“引药上行”作用。　　高晨等研究表明，大耳白兔灌胃给予冰片可以显著提高随后经耳缘静脉注射的甲氨蝶呤在脑脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透过率提高了82.1%；证实冰片可以促进甲氨蝶呤透过BBB，增加其在脑脊液中的浓度。喻斌等通 过大鼠灌服冰片不同间隔时间后尾静脉注射栀子苷，考察冰片处理对大鼠栀子苷脑内浓度的影响；发现冰片处理后可提高栀子苷脑内的Cmax和AUC，延长 MRT，缩短tmax，其中间隔15 min 组对栀子苷脑内相对生物利用度和脑靶向指数的提高作用最明显；证实冰片处理后可提高栀子苷入脑量和入脑速度，且冰片灌胃15 min 后BBB开放最明显。　　吴红兵等制备了10%冰片修饰的齐多夫定棕榈酸酯脂质体，小鼠尾静脉注射后，与溶液剂相比，脑内齐多夫定的绝 对摄取量由普通脂质体组的1.43倍增加到冰片修饰组的1.96倍（P0.05），冰片修饰组药物直接入脑量是普通组的3.73倍 （P0.05），证实冰片修饰可以促进齐多夫定脂质体中的药物透过BBB转运入脑，显著增加药物脑摄取量。另有研究者以冰片修饰更昔洛韦固体脂质 纳米粒，大鼠静脉给药后，与更昔洛韦注射液及无冰片修饰的更昔洛韦固体脂质纳米粒相比，冰片修饰固体脂质纳米粒组脑内更昔洛韦的AUC0-t，MRT有所 增加，Cmax增加显著。　　1.1.2.2 口服 冰片合用口服药物，亦可促进药物入脑。吴雪等考察了冰片对灌服羟基红花黄色素A（HSYA）透过BBB的影响；结果表明，HSYA配伍冰片后，AUC脑/AUC血显著升高（P0.05），证实冰片提高BBB通透性，增加了HSYA