急性缺血性卒中短暂性脑缺血发作的早期抗血小板治疗.doc

急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的早期抗血小板治疗 ? ???除早期再通外，抗血小板药物是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）早期治疗中唯一具有循证医学证据的治疗手段。而非心源性短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)后尽早抗血小板治疗实际上是早期二级预防的重要手段，对于防止卒中再发和其他血管事件有重要意义。本文回顾国际有关临床研究，结合国内外指南阐述缺血性卒中/TIA的早期抗血小板治疗。 ? 1 AIS的早期抗血小板治疗 1.1 阿司匹林：AIS抗血小板治疗的基石 阿司匹林通过不可逆抑制血小板环氧化酶而达到抗血小板聚集的作用。1997年同步发表的两个大规模随机对照研究，即IST（International Stroke Trial）[1]和CAST（Chinese Acute Stroke Trial，双盲）[2]，确认了阿司匹林治疗AIS的有效性和安全性。这两项研究共纳入发病48h内的AIS患者近4万名，CAST使用阿司匹林剂量为160mg/d，连续28d，IST为325mg/d，连续14d。研究发现，阿司匹林可以明显减少AIS患者早期卒中复发和死亡，奠定了阿司匹林治疗AIS的基石。因此，国内外所有指南一致推荐对于非溶栓的急性缺血性卒中患者，应在发病后48h内尽早使用阿司匹林；而接受溶栓的病人，为避免严重出血风险，应该在溶栓后24h开始使用阿司匹林[3-6]。 IST和CAST研究均包括房颤在内的心源性脑栓塞（cardiac embolism, CE）患者，同时一项比较CE急性期抗凝与阿司匹林的对照研究[7]以及CE急性期干预的荟萃分析[8]均显示抗凝治疗不优于阿司匹林甚至不优于安慰剂。因此，CE患者的急性期应使用阿司匹林而非口服抗凝剂（oral anticoagulant, OAC）。? 1.2 急性缺血性卒中替代阿司匹林的治疗 尽管阿司匹林在AIS治疗中的奠基石地位，但其净效益并不理想，也不明显减少致残率。同时少数病人可因阿司匹林过敏或不耐受而无法使用阿司匹林。因此国内外一直在探索阿司匹林之外的抗血小板药物或抗血小板治疗方案。 1.2.1 糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂：希望渺茫 作为血小板激活的最后通道阻断，糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂具有更强的抗血小板活性，其在急性冠脉综合征的疗效得到肯定，AIS的II期临床也提示阿昔单抗的应用似乎安全可行。然而其III期临床研究显示与安慰剂相比，阿昔单抗显著增加严重颅内出血转换（3.6% Vs 1%），其风险超过获益[9]。2010年发表的关于替罗非班治疗AIS的小规模双盲随机对照研究（150例）也未发现另一个糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班优于阿司匹林的结果[10]。目前看来糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂用于AIS的前途渺茫，不能作为AIS的治疗手段。 1.2.2 阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂、氯吡格雷：值得期待，证据尚不充分 虽然缺乏在急性期应用的明确证据，基于其在缺血性卒中/TIA二级预防中优于阿司匹林单用的证据[3, 11]，阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂、氯吡格雷（血小板ADP受体拮抗剂）在欧美国家AIS中的应用相当普遍[12]。2010年德国一项随机开放盲法评估终点的研究为早期使用阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂添加了新证据。该研究纳入543例AIS患者，随机分为阿司匹林100mg/d和阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂组，7天后两组均使用阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂作为二级预防用药。结果发现，两组间良好预后率（改良Rankin评分，modified Rankin scale，mRS 0-1）基本一致（56.4% Vs 52.4%），其安全性终点无差异。研究者认为阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂治疗AIS患者至少与阿司匹林单用同样安全有效[13]。 迄今为止，尚无直接比较氯吡格雷与阿司匹林在AIS的随机对照研究。氯吡格雷的药效动力学资料显示常规剂量（75mg/d）抑制血小板聚集的作用需7d才能达到高峰，而负荷剂量氯吡格雷（首次300mg，以后75mg/d）在3 h内即可达到抗血小板活性高峰[14-16]。心脏有关研究也显示临床使用负荷剂量氯吡格雷的必要性。因此，我们假设早期应用负荷剂量氯吡格雷可通过早期减少卒中进展或卒中复发，从而达到更优治疗AIS的目的。我们的预研究结果显示，与常规剂量相比，负荷剂量氯吡格雷安全，而且有降低非心源性缺血性卒中早期恶化或进展（13.89% Vs 31.43%）以及3个月时死亡或依赖率的趋势（25% Vs 38.71%）。但因样本量仅71例，未达到统计学差异[17]。目前正式的CLASS-CHINA研究（Clopidogrel of Loading Dosage to Trea