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急性髓系白血病诊断与治疗必威体育精装版进展
白血病.淋巴瘤?2013-12-22?发表评论?分享第54届美国血液学会(ASH)年会亮点频出,从基础研究到临床治疗,遍及血液系统疾病的各个分支,其中下一代基因组测序(NGS)技术在急性髓系白血病(AML)中的应用、淋巴瘤的靶向治疗和出血及血栓疾病的治疗等方面取得了重大进展,现仅就AML诊断及治疗的必威体育精装版进展作一介绍。
1 NGS技术引领AML发病机制的新发现
AML是最常见的成年人急性白血病。虽然多数患者经诱导化疗可达到完全缓解,但大部分患者缓解后还是会复发。绝大多数经常规化疗的老年患者预后不佳,因此需要新的治疗手段。
由于AML是具有高度异质性的恶性血液病,发病机制复杂,除急性早幼粒细胞白血病(APL)等少数类型AML的发病机制清楚外,大部分尚不清楚。因此开发新的治疗手段非常困难。
NGS技术的出现使人们研究白血病全基因组的异常改变成为可能,近年来已经发现了一系列与AML发病密切相关的基因突变,如IDH突变、DNMT3A突变等。
本届年会又有一些新的报道。美国Taussig癌症研究所学者应用NGS技术检测20例AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者,发现2例骨髓增生异常综合征.难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)患者中存在Schinzel-Giedion综合征中的SETBP1体细胞突变,随后他们对734例患者进行了SETBP1测序[283例MDS,106例sAML,167例MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN),138例MPN和146例初发AML],结果在52例患者中检测到52个突变(7.1%)。
这些突变发生在15%(24/156)慢性粒一单核细胞白血病(CMML)、15%(16/106)继发性AML(sAML)和7%(2/28)慢性髓系白血病(CML)中。通过对11个配对MDS患者样品进行分析发现,所有的SETBP1基因突变都是在白血病的进展过程中后天获得的,因此证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关。
东京大学学者应用NGS对23例配对的正常和儿童AML患者DNA样品进行分析,发现了许多发生在成年人AML中的复发性突变,如FLT3、CEBPA、KIT、CBL、NRAS、WT1、MLL3、BCOR、BCORL1、EZH2等。更重要的是发现了新的基因突变,如BRAF、CUL2和COL4A5,这些基因与AML的发病密切相关。
中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡教授应用NGS技术对一对3岁的MLL白血病同卵双胞胎患者进行分析,发现在这对双胞胎患者体内存在MLL-NRIP3融合基因和组蛋白H3赖氨酸的36甲基转移酶SETD2突变。
将MLL-NRIP3融合基因反转录病毒转导到小鼠造血细胞中,发现此基因能够诱导相同类型的髓系白血病发生。在白血病的发生发展过程中,除了MLL-NltIP3打击,还有其他事件发生以促进白血病的发展。
241例急性白血病患者中5.4%的患者SETD2突变复发,尤其是在MLL重排的髓系白血病中(22.2%)。已鉴定的SETD2突变功能丧失,特点是双等位基因和截短突变,并且此突变在白血病幼稚细胞中伴随着H3K36me3去甲基化酶功能的丧失。
这些资料表明在白血病的发展过程中SETD2突变可以作为肿瘤抑制基因。将MLL AF9敲入的骨髓细胞转染SETD2 shRNA,结果导致SETD2表达下降和H3K36甲基化。
特别是在小鼠骨髓移植实验中SETD2基因敲除将大大促进MLL-AF9白血病的发展。研究表明SETD2可以作为一种新的白血病肿瘤抑制基因,不同的组蛋白修饰酶MLL及SETD2的功能丧失能够协同促进人类白血病的发展。
美国洛杉矶南加州大学学者对23例治疗相关AML(t-AML)和24例初发AML进行NGS分析对比,结果发现有22%的t-AML发生MLL基因重排,其他的平衡易位占22%,三体占22%,正常染色体核型占31%,有1例复杂染色体核型。
在t-AML中最常见的突变基因是TET2,突变率为35%,而且更加有趣的是,与在初发AML中[0(0/200),P=0.01]相比,ABC转运蛋白基因ABCG2的错义突变在t-AML中[8.7%(2/23)]更常见。ABCG2(也称为乳腺癌耐药蛋白)在化疗耐受中发挥作用。ABCG2是一种关键的药物转运体,其在造血干细胞中高表达。
2 NGS技术引领AML诊断、分类和预后评价新进展
AML的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的AML,诊断的准确率很低。随着分子生物学技术的进展,证实正常核型的AML中存在NPM1、FLT3和CEBPA突变亚型,这类AML患者接受同种异体干细胞移植有效。然而,大量的AML患者仍缺乏特异的分子标志物。
近年来应用NGS技术发现在正常核型的AML患者中存在越来越
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