MDS的发病机制.doc

MDS的发病机制 骨髓增生异常综合征( MDS ) 是一组具有造血干细胞异质性的克隆性疾病, 伴有血细胞质和量异常。其特点为主要发生在老年人, 男性多于女性; 外周血一系或三系血细胞减少, 常为全血细胞减少; 病态造血，高风险向急性白血病转化[1]。 原发性MDS 病因不清, 继发性MDS 可由恶性血液病( 恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤) 及体瘤( 卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤) 化疗、放疗引起。目前MDS的发病机制仍不完全清楚, 研究显示其发病与遗传、免疫、环境等多方面因素有关。目前仍不能确定MDS是起源于造血干细胞阶段还是定向祖细胞阶段。对于MDS的细胞和分子基础以及“早期”MDS如何进展到“晚期”MDS 或AML, 我们仍不十分清楚， 但是已清楚的是, MDS 具有与AML不同的生物学特征。因此, 较好地了解有关特征, 有助于依据MDS细胞遗传学、免疫学和骨髓微环境异常的特点, 更合理地选择治疗方案。本文就近年来对MDS发病机制的一些新的认识作以下介绍。 1. 基因改变 已有研究证实，多种基因的异常在MDS的发生、发展、转归中发挥重要作用。这些基因包括ras、 fms、Evi1、WT1、FLT3、JAK2、STAT5、Fas/FasL、bcl-2家族、Chk2/hCd-sl、(STAT ) 家族是在研究干扰素对基因表达的调控中被认识的, 是一种DNA结合蛋白, 在哺乳动物中已证实有7种家族成员。近年, 国外研究MDS发生机制的重要进展是, 逐步认识到细胞因子受体超家族普遍通过JAK /STAT 途径传导信息在MDS发病中的地位, 认为该途径的活化是MDS造血细胞增殖、分化、凋亡信号转导的重要机制之一。 1.6 Fas/FasL基因 Fas ( CD95) 是一个细胞表面蛋白, 它在与Fas 配体( FasL, CD95L) 或抗Fas 抗体结合后, 产生一种凋亡信号。如肿瘤细胞再次获得FasL, 并与之结合, 即对Fas 介导的凋亡产生耐受, 使许多肿瘤能够预先对免疫系统进行攻击或“反攻”。FasL 在肿瘤细胞上的表达, 通过刺激自身增殖而使这些细胞获得增长优势。MDS中自身抗体的产生与多克隆浆细胞增值有关，引起可溶性Fas抗原增加，继而抑制凋亡信号的产生[6]。 1.7 Bcl-2家族 Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一种原癌基因，它具有抑制凋亡的作用，并用近年来的一些研究已开始揭示这一作用的机制。目前已经发现的Bcl-2蛋白家族按功能可分为两类，一类是象Bcl-2一样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物的Bcl-X1、Bcl-W、Mcl-1、A1、线虫Ced-9、牛痘病毒E1B119kD等，而另一类具有促进凋亡作用，如Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名，是一种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。α( C /EBPα)基因等在MDS的发病机制中均起着不同程度的作用。 2.染色体异常 染色体检测发现, MDS 患者染色体异常率高达50%～ 90%, 以不平衡异常多见, 如5q- 、- 5、- 7、+ 8, 部分为发生于第3、12、20 位染色体的平衡异位。另外, 染色体异常与预后密切相关, 如- 7、复合染色体异常为高危, 染色体正常、5q- 、20q- 为低危[9]。 3. 细胞凋亡改变 多数作者认为，MDS患者骨髓细胞凋亡较正常人或良性血液病患者增多，且以低危组增加更为明显。增加的凋亡细胞包括造血干细胞、祖细胞（CD34＋）、粒、红、巨三系造血细胞。MDS的恶性克隆细胞分泌并促进凋亡因子，造成正常克隆细胞过度凋亡，自身形成优势克隆增值而向白血病转化。MDS 患者早期表现为造血细胞的凋亡增加, 增殖和存活时间减少。这就促使人们研究造血过程中负向调节因子IFN、TNF 和TGF信号, 以及氧化和DNA 损伤应激反应。利用基因表达谱等手段证实, 在MDS骨髓细胞中许多诱导IFN 的基因表达上调; 抑制TGF信号可以改善MDS患者红系造血功能。MDS早期造血细胞的缺失提示自我更新能力的缺陷。显然, 调节造血干细胞自我更新、分化以及静止的基因存在的异常, 有助于发现MDS造血的异常。已确定一系列基因在小鼠造血干细胞自我更新中起到重要调节作用, 包括polycomb基因BMI-1、cdk抑制子p18、PTEN 磷酸酶、zfx和ETS蛋白MEF。同样, 一系列基因在控制造血干细胞静止中发挥作用, 这些基因包括Fbw7、TPO、血管生成素1、GATA-2和MEF。但是, 对于这些基因在MDS发生发展中的变化和意义还没有进行深入研究 4. 干细胞龛在MDS中的作用 干