手性药物制备技术..doc

第九章 手性药物制备技术 教学目的： 了解手性药物活性的类型； 了解紫杉醇合成的有关知识； 掌握手性药物的制备方法，理解手性药物制备方法的基本思路； 掌握外消旋体的性质及外消旋体的拆分方法； 教学重点: 掌握手性药物相关知识； 掌握掌握手性药物的制备方法，理解手性药物制备方法的基本思路； 掌握外消旋体的性质及外消旋体的拆分方法； 教学方法：采取启发式、开放式教学方法，设问、提问、讨论。布置思考题，，为培养学生创新思维能力提供空间和条件。 教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。 教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。 教学内容： 第一节 手性药物简介 一、手性药物的研究意义 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。 手性药物带来的市场效益及增长的需求 年度 手性药物销售 比上年增长 2000年 1320亿美元 13% 1999年 1170 1997年 910 21% 1993年 356 22% 1990年 180 1997年 全世界100个热销药物（852 亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元） 1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20% 二、手性药物的一般概念 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。 分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性轴或手性面所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体。 含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。 三、手性药物的表示方法 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体，在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体，在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或(()-表示。 2. D和L系统 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。 在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。 第二节 手性药物的制备 一、天然提取 1.碳水化合物类： D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半路糖、D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺盐酸盐、D-甘露糖； 2.氨基酸类： L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸 3.化合物 （+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇 4.生物碱类： （-）- 番木