二甲双胍最佳剂量探讨__培训课件.pptx

二甲双胍最佳剂量探讨目录1药物研发中的剂量探索2二甲双胍的治疗剂量探讨新药各期临床试验基本要求及目的分期研究内容受试者试验组例数目的I耐受性试验药代动力学健康志愿者(必要时可为患者)不少于20－30例初步临床药理学和人体安全性试验，为制定给药方案提供依据II多中心临床试验患者≥100例治疗作用初步评价阶段,为III期临床给药剂量方案的确定提供依据III扩大多中心临床试验患者≥300例治疗作用确证阶段，进一步验证药物对预期适应证的治疗作用和安全性IV上市后监测患者≥2000例上市后研究阶段生物等效性试验：生物利用度比较试验需18－24例/pdf/SFDA-07711-1.pdf新药有效剂量探索和不良反应发生率关系不良反应预期疗效疗效最大化的比例(%)发生率(%)剂量最大化的比例(%)Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.药物X的剂量和降糖疗效关系—安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平△HbA1c与安慰剂相比的差异(%)***************P＜0.001*** 剂量A B C D E一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物日剂量A、B、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7. 药物X的剂量和不良反应间的相关性 治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件不良事件发生不良事件的患者比例(因不良而终止治疗的患者)安慰剂(n=79)A(n=73)B (n=73)C(n=76)D (n=73)E(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不适3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)AE10(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)AE213(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)AE35(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)AE45(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)AE51(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)……1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代谢紊乱3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖症3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0) P＜0.05，所有剂量组 vs. 安慰剂+ 部分患者出现不止一种不良事件Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.药物X的剂量和降糖疗效关系—安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平△HbA1c与安慰剂相比的差异(%)************P＜0.001****** 剂量A B C D E哪个剂量是将被用于上市的剂量？Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.小 结药物在研发中需要探索剂量和效应关系综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常规治疗剂量目录1药物研发中的剂量探索2二甲双胍的治疗剂量探讨二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示：1000-2000mg的剂量变化显著改善HbA1c控制高剂量低剂量剂量差异研究变化(95% Cl)Lewin 2007 2000 1500 5000.21(-0.14,0.56)-0.10(-0.26,0.07)Fujioka 2005 2000 1250 750-0.30(-0.55,-0.05)Williams-Herman 2009a 2000 1000 1000-0.40(-0.61,-0.19)Williams-Herman 2009b 2000 1000 1000-0.20(-0.37,-0.03)Bosi 2009 2000 1000 1000-0.31(-0.56,-0.06)Goldstein 2007a 2000 1000 1000-0.50(-0.72,-0.28)Goldstein 2007b 2000 1000 1000-0.35(-0.57,-0.12)Garber 1997 2257 1255 1002-0.30(-1.17,0.57)Grant 1996