4 第四章 毒作用机制14 第四章 毒作用机制1.doc

第四章 毒作用机制 外源化学物对生物机体的毒作用主要取决于机体暴露的程度与途径。 *毒物作用过程涉及多个步骤： 接触(吸收(转运(靶部位(分子结构变化，功能紊乱(修复(修复失调(毒性效应 *多数毒物发挥毒性作用至少经历4个过程： 1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位； 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用； 3、毒物引起机体分子、细胞、组织水平功能和结构的紊乱； 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性作用。 *阐明毒作用机制具有重要意义： 1、为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据； 2、有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。 大多数毒物的毒作用机制尚未完全阐明。 由于有毒化学物种类和数量较多，不同种类毒物作用机制不同。 *研究毒性机制应明确以下几点 ： 1、毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果． 2、毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关． 3、靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能． 4、毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究 *研究中毒机制步骤： 1、整体动物有无毒性 2、找出靶器官、靶组织 3、进一步找出受损的细胞、亚细胞 4、分子水平：DNA、RNA或蛋白质 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology） 第一节 毒物ADME过程和靶器官 毒效应强度取决于：终毒物在其作用靶器官的浓度和持续时间。 靶位点学说：毒物产生毒性作用的位点，称为靶位点。 靶位点：接触污染物的部位；污染物转化、累积部位。 终毒物：是指与内源靶分子（如受体 、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物质。可以是机体接触的化学物原型或其代谢产物，也可以是毒物在体内生物转化过程中生成的活性氧、活性氮或内源性分子。 终毒物在靶分子上的浓度取决于：毒物在靶部位浓度的增减过程的相对有效性，图4-1。 一、从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 毒物的吸收：毒物从接触部位进入血液循环的过程。多数毒物透过细胞扩散穿越上皮屏障到达毛细血管。 影响毒物吸收率的因素：与在其吸收表面的浓度有关，主要取决于1）暴露速率2）化学物的溶解度3）暴露部位的面积4）发生吸收过程的上皮特征（如角质厚度）5）上皮下微循环6）毒物理化特性（脂溶性是最重要的理化特性，脂溶性化学物比水溶性的更容易吸收） （二）毒物进入体循环前的消除 毒物从暴露部位转运到体循环过程中可能被消除。如从胃肠道吸收的化学物进入体循环分布前，先通过胃肠道粘膜细胞、肝脏和肺。 肠上皮、肝细胞含有丰富的药物代谢酶和药物转运蛋白。 进入血液循环前，部分毒物在药物转运蛋白作用下从肠上皮细胞迅速泵回肠腔，部分毒物在肠和肝药物代谢酶作用下迅速代谢，最终只有一部分毒物穿过黏膜屏障进入体循环。例：乙醇、吗啡、锰 二、从血液循环进入靶部位 毒物从血液循环进入细胞间隙并进入细胞。 血浆中溶解的外源化学物通过毛细血管内皮经水相细胞间隙、穿细胞孔道、穿越细胞膜进行扩散。 影响毒物分布的因素： 1）脂溶性，脂溶性化学物易于扩散并迅速进入细胞，高度离子化和亲水性局限于细胞外空间。2）分子大小，3）分子形状，4）电离度 （一）促进毒物分布的靶部位的机制 促进因素有：1、毛细血管内皮的多孔性2、专一化的膜转运 3、细胞器内的蓄积4、可逆性细胞内结合 1、毛细血管内皮的多孔性 肝窦、肾小管周围毛细血管具有较大孔道（直径50-150nm），甚至蛋白质结合的外源化学物可以通过，有利于化学物在肝脏和肾脏的蓄积。 2、专一化的膜转运 专一化离子通道，膜转运蛋白可转运毒物进入细胞内靶部位。例 3、细胞器内的蓄积 具有可质子化的胺基和亲执行的两性外源化学物蓄积在溶酶体和线粒体中，并引起不良效应。胺与溶酶体磷脂结合削弱溶酶体降解作用，引起磷脂沉着症。线粒体中的蓄积考离子渗透作用实现。 4、可逆性细胞内结合 黑色素（细胞内多聚阴离子芳香族聚合物），可结合有机和无机阳离子及多环芳烃等。黑色素结合毒物释放导致氯丙嗪和氯喹视网膜毒性和锰引起的黑质神经元损害以及黑色素瘤。 （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 影响毒物向特定部位分布的因素： 1、血浆蛋白结合