基础毒理学第六章重点.docx

根据实验结果对毒物进行毒性评价，称为一般毒性评价(evaluationfor general toxity)。毒物的一般毒性作用研究是毒理学的重要内容；是化学物毒理学安全性评价和危险度评定的基础；防治毒物所致急、慢性中毒；制订卫生标准及管理 毒理学决策均有重要意义。一般毒性(general toxicity)分为:急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性所进行的用以观察毒效应、评价化学毒物综合毒性的哺乳动物试验分为：急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验一般毒性评价目的：1.确定受试物毒作用表现和性质；2.确定受试物毒作用剂量-反应/效应关系；3.确定毒作用靶器官；4.确定损害是否可逆。一般毒性品评价试验动物选择：物种选择：1.吸收、代谢、生物化学和毒理学特征与人类最接近；2.易于饲养和操作；3.经济、易获得；4.自然寿命不太长。品系：品系纯化，有稳定性和可比性；选用两种以上动物级别:清洁级或以上动物；SPF(无特殊病原体动物）及GF（无菌动物）性别：一般为雌雄各半；敏感性有性别差异时应选择敏感的性别年龄、体重：1.急性毒性评价试验用成年动物2.亚慢性、慢性评价试验用年幼或初断乳动物体重不超过平均体重20%，或按规定。检疫：检疫期内出现异常者应放弃。染毒方式： 1.经口(胃肠道）染毒:喂饲、灌胃、吞咽胶囊；2.经呼吸道染毒：吸入接触（静式吸入动式吸入）、受试物注入动物气管3.经皮肤染毒：定性试验、定量试验4.经注射途径染毒：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、皮下注射。急性毒性(acute toxicity)：指机体(人或实验动物)一次接触或24h内多次接触化学物后，短期(14d内)发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化及死亡效应。一次接触指瞬间给实验动物染毒，如经口、经注射途径染毒。但经呼吸道或经皮，则指在特定期间使动物持续接触化学物的过程。“一次”含有时间因素。此外，当化学物毒性很低需给予较大剂量时，可在24h内多次给予，这时的急性接触即为“多次”。急性毒性试验的目的： 测出化合物一种或几种动物的LD50及其它急性毒性参数，以了解急性毒作用强度；② 探索急性毒性的剂量-反应关系，并通过观察中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官，初步评价对人损害的危险性。③ 为进一步毒理学试验剂量设计提供参考。④ 提供毒理学机制研究的初步线索。急性毒性试验常用参数 最常用的是LD50（或LC50） 其次为Zac(LD50/Limac) 在一些毒性上、下限指标中，目前主张用LD84/LD16或LC84/LC16的比值。 比较2种以上，LD50相同/近似的毒物的致死毒性时还可用毒物的剂量-反应曲线斜率(死亡率概率单位与剂量对数回归直线的斜率)表示。急性毒性试验物种选择:以选择哺乳动物为主，首选大鼠：年龄与性别：成年大鼠，一般雌雄各半；雌、雄分别求LD50。若是为致畸试验作准备，可仅作雌性LD50。染毒剂量与分组：了解化学物的一般性质预实验剂量设计：有相关资料（找出近似化合物资料、设定预期毒性中值、以4倍计量差为组距设计剂量组）；无相关资料（最大耐受剂量试验、最低剂量组试验）正式试验剂量设计：寇氏法、改进寇氏法（又称Karber法或平均致死量法）；Horn法；Bliss法（又称最大似然性法）。经典方法替代方法：限量试验、固定剂量法、急性毒性分级法、上-下移动法【改进寇氏法：利用剂量对数与死亡率呈S型曲线设计，又称Karber法或平均致死量法。优点：计算简便、准确率高。要求：每组动物数相同，组距等比，死亡率呈正态分布，最低剂量组死亡率＜20％，最高剂量组死亡率＞80％。Bliss法：又称最大似然性法，是最精确的LD50计算方法。我国《新药临床前毒理学研究指导原则》及《新药(西药)毒理技术要求规范》均推荐此法。设计要求不像前三法那么苛刻。但计算较复杂，多利用计算机软件(如中山医科大编制的《多功能半数致死量软件》)运算。Horn氏法：利用剂量对数与死亡率的概率单位呈直线关系而设计，又称平均移动法或剂量递增法。优点：省动物；可直接查表求出LD50及其95％可信限。缺点：LD50的95％可信限范围大，方法精确度不够。分4个剂量组；每组动物数相等，4或5只；剂量组距为等比；按剂量范围宽窄，分2个剂量系列（组距2.15倍或组距3.16倍）。根依据每组动物数、组距和每组死亡数，查表求出LD50及其95％可信限。序贯法：利用序贯设计原理，又称平均数法、阶梯法或上-下法，先用一剂量试验，若动物死亡，则用下一个较小剂量试验，若仍死亡则以更小剂量试探；如动物存活,则以较大剂量试探，依次类推,最终求出LD50。优点：节省动物，一般12～14±只即够。缺点：只适于快速出现中毒反应及死亡的毒物，不适合迟发性毒物。】动物数与分组：根据评价程序规定采用的LD50