第3章 外周神经系统药物 整理.docx

第3章 外周神经系统药物外周神经系统药物的分类：拟胆碱药物，抗胆碱药物，拟肾上腺素药物，抗肾上腺素药物。其中，抗肾上腺素药物多用于心血管病，所以列入循环系统药物。1.胆碱受体：1）M胆碱受体，有5种亚型2）N胆碱受体，N1;N22.肾上腺素受体3.多巴胺受体DA第1节 拟胆碱药胆碱受体的分类：M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器上的胆碱受体N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体（一）胆碱受体激动剂乙酰胆碱（Ach）不能作为治疗药物：1）Ach无选择性，导致副作用；2）Ach为季铵盐，不易穿过生物膜；3）Ach稳定性差乙酰胆碱与受体结合，产生“生物电”，即离子通道打开，离子外流，使细胞膜去极化。乙酰胆碱：1.亚乙基部分1）五原子规律：N与酰基之间不超过5个原子2）亚乙基上H原子被烷基取代，活性↓；被一个甲基取代，空间位阻↑，作用时间↑3）甲基在N的α位时，N样作用M样；在β位时，为M受体激动剂2.季铵盐部分1）3个甲基用较大烃基取代，没有活性；被3个乙基取代，拮抗作用；被H取代，活性↓2）N原子被As或S取代，活性↓3.乙酰氧部分乙酰基上H被大基团或芳环取代，拮抗作用；使酰胺部分不水解，活性↑具有M，N作用，副作用大氯贝胆碱※M受体激动剂，S构型活性R构型※临床作用：手术后腹气胀，尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。M胆碱受体激动剂展望：开发治疗阿尔兹海默病（AD）和其他认知障碍疾病药物，激活M1受体是关键（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱（乙酰胆碱酯酶催化水解乙酰胆碱）临床治疗：肌无力和青光眼溴新斯的明治疗：重症肌无力，手术后腹气胀，尿潴留发现：毒扁豆碱可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂↓↓药物有机磷农药阿尔兹海默病（AD），与突触中Ach降低有关第2节 抗胆碱药目前所用的抗胆碱药主要作用是阻断乙酰胆碱与胆碱受体，即胆碱受体拮抗剂。（一）M胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品※临床用于：散瞳；平滑肌痉挛导致的内脏绞痛；有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒※常引起多种不良反应（由于药理作用广泛）寻找选择性高，作用强，毒性低、具有新适应症的合成抗胆碱药※缺陷：对外周及中枢M胆碱受体都有拮抗作用，对M1和M2受体无选择性，都有作用↓改造做成季铵盐（溴甲阿托品）：难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用，减少副作用※七元环上有氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑羟基→极性↑→中枢作用↓※药效基本结构：N-（CH2）n-X-C-（R1R2R3）※合成M胆碱受体拮抗剂构效关系1）具有强的抗胆碱活性一般R1，R2必需是碳环或杂环，两者不同时最好， R1，R2可以合并为三元环（如：溴丙胺太林），但环太大，无活性2）R3可以是H， OH，-CH2OH，或CONH2。当R3 OH，-CH2OH时，活性高。分子中存在OH利于与受体结合3）大多数合成抗胆碱药物X是酯，但并不是必须的可以是氧或去掉。非酯键的抗胆碱药：属于中枢抗胆碱药（因亲脂性较大，易进入中枢），用于抗震颤麻痹4）活性最强的N为季胺结构，叔胺也具有活性。N上取代为甲基，乙基，异丙基为好5）n=2为最好，碳链长度一般为2~4，再延长会导致活性减低。溴丙胺太林 ※较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。对胃肠道有选择性哌仑西平选择性作用于胃M1受体抗胆碱药物和拟胆碱药物结构上有什么相同和不同点相同点：通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合不同点：分子中其它部分与受体的附加结合产生拮抗剂与激动剂的区别（二）N胆碱受体拮抗剂临床做肌松药，用于辅助麻醉N甲基化后作用更强苯磺阿曲库胺泮库溴胺非去极化型肌松药的特点：双季胺结构，中间相隔10~12个原子，氮上有较大的取代基团外，多数还含有苄基异喹啉的结构※苯磺阿曲库胺易发生Hofmann消除，易于降解，解决了该类药物的一大缺陷，蓄积中毒问题，活性较强，起效快第3节 肾上腺素受体激动剂拟肾上腺素药：作用于肾上腺素受体，通过交感神经起作用肾上腺素受体可分为：α肾上腺素受体β肾上腺素受体α受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素β受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素※临床用于过敏性休克，心脏骤停和支气管哮喘，还可以治疗鼻黏膜和牙龈出血※不稳定性※受体平坦的结构（苯环）、阴离子部位（N+）受体在于苯环相邻的C原子上结合※构效关系：1）苯乙醇胺是基本结构? 2）R型最好，碳链为2原子最好3）3，4位有羟基可增强活性，4位OH为活性必需。不能口服。为3，5 位取代时或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或氯，均保留β活性。苯环上羟甲基换成羟乙基活性↑，换成氨甲基/羟丙基活性↓4）N