第3章 外周神经系统药物 整理.docx

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第3章 外周神经系统药物 整理

第3章 外周神经系统药物外周神经系统药物的分类:拟胆碱药物,抗胆碱药物,拟肾上腺素药物,抗肾上腺素药物。其中,抗肾上腺素药物多用于心血管病,所以列入循环系统药物。1.胆碱受体:1)M胆碱受体,有5种亚型2)N胆碱受体,N1;N22.肾上腺素受体3.多巴胺受体DA第1节 拟胆碱药胆碱受体的分类:M受体:位于副交感神经节后纤维所支配的效应器上的胆碱受体N受体:位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体(一)胆碱受体激动剂乙酰胆碱(Ach)不能作为治疗药物:1)Ach无选择性,导致副作用;2)Ach为季铵盐,不易穿过生物膜;3)Ach稳定性差乙酰胆碱与受体结合,产生“生物电”,即离子通道打开,离子外流,使细胞膜去极化。乙酰胆碱:1.亚乙基部分1)五原子规律:N与酰基之间不超过5个原子2)亚乙基上H原子被烷基取代,活性↓;被一个甲基取代,空间位阻↑,作用时间↑3)甲基在N的α位时,N样作用M样;在β位时,为M受体激动剂2.季铵盐部分1)3个甲基用较大烃基取代,没有活性;被3个乙基取代,拮抗作用;被H取代,活性↓2)N原子被As或S取代,活性↓3.乙酰氧部分乙酰基上H被大基团或芳环取代,拮抗作用;使酰胺部分不水解,活性↑具有M,N作用,副作用大氯贝胆碱※M受体激动剂,S构型活性R构型※临床作用:手术后腹气胀,尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。M胆碱受体激动剂展望:开发治疗阿尔兹海默病(AD)和其他认知障碍疾病药物,激活M1受体是关键(二)乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱(乙酰胆碱酯酶催化水解乙酰胆碱)临床治疗:肌无力和青光眼溴新斯的明治疗:重症肌无力,手术后腹气胀,尿潴留发现:毒扁豆碱可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂↓↓药物有机磷农药阿尔兹海默病(AD),与突触中Ach降低有关第2节 抗胆碱药目前所用的抗胆碱药主要作用是阻断乙酰胆碱与胆碱受体,即胆碱受体拮抗剂。(一)M胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品※临床用于:散瞳;平滑肌痉挛导致的内脏绞痛;有机磷(胆碱酯酶抑制剂)中毒※常引起多种不良反应(由于药理作用广泛)寻找选择性高,作用强,毒性低、具有新适应症的合成抗胆碱药※缺陷:对外周及中枢M胆碱受体都有拮抗作用,对M1和M2受体无选择性,都有作用↓改造做成季铵盐(溴甲阿托品):难以通过血脑屏障,不呈现中枢作用,减少副作用※七元环上有氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑羟基→极性↑→中枢作用↓※药效基本结构:N-(CH2)n-X-C-(R1R2R3)※合成M胆碱受体拮抗剂构效关系1)具有强的抗胆碱活性一般R1,R2必需是碳环或杂环,两者不同时最好, R1,R2可以合并为三元环(如:溴丙胺太林),但环太大,无活性2)R3可以是H, OH,-CH2OH,或CONH2。当R3 OH,-CH2OH时,活性高。分子中存在OH利于与受体结合3)大多数合成抗胆碱药物X是酯,但并不是必须的可以是氧或去掉。非酯键的抗胆碱药:属于中枢抗胆碱药(因亲脂性较大,易进入中枢),用于抗震颤麻痹4)活性最强的N为季胺结构,叔胺也具有活性。N上取代为甲基,乙基,异丙基为好5)n=2为最好,碳链长度一般为2~4,再延长会导致活性减低。溴丙胺太林 ※较强的外周抗M胆碱作用,及弱的神经节阻断作用。对胃肠道有选择性哌仑西平选择性作用于胃M1受体抗胆碱药物和拟胆碱药物结构上有什么相同和不同点相同点:通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合不同点:分子中其它部分与受体的附加结合产生拮抗剂与激动剂的区别(二)N胆碱受体拮抗剂临床做肌松药,用于辅助麻醉N甲基化后作用更强苯磺阿曲库胺泮库溴胺非去极化型肌松药的特点:双季胺结构,中间相隔10~12个原子,氮上有较大的取代基团外,多数还含有苄基异喹啉的结构※苯磺阿曲库胺易发生Hofmann消除,易于降解,解决了该类药物的一大缺陷,蓄积中毒问题,活性较强,起效快第3节 肾上腺素受体激动剂拟肾上腺素药:作用于肾上腺素受体,通过交感神经起作用肾上腺素受体可分为:α肾上腺素受体β肾上腺素受体α受体:去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素β受体:异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素※临床用于过敏性休克,心脏骤停和支气管哮喘,还可以治疗鼻黏膜和牙龈出血※不稳定性※受体平坦的结构(苯环)、阴离子部位(N+)受体在于苯环相邻的C原子上结合※构效关系:1)苯乙醇胺是基本结构? 2)R型最好,碳链为2原子最好3)3,4位有羟基可增强活性,4位OH为活性必需。不能口服。为3,5 位取代时或保留4位羟基,将3位羟基改变为3位羟甲基或氯,均保留β活性。苯环上羟甲基换成羟乙基活性↑,换成氨甲基/羟丙基活性↓4)N

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