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TGF-β在肺癌中的表达 摘要 转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF-β) 是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化是一种具有多种功能的细胞因子,TGF-β信号传导途径可介导多种上皮细胞生长抑制效应,调控细胞的生长、分化、凋亡、迁移及细胞外基质的形成并且与肿瘤的发生、发展有密切关系。目前已证实,肿瘤细胞逃避TGF-β负调控的常见机制之一是TGF-β受体表达受抑制。该受体表达的改变是由于基因突变等遗传因素改变引起,还是由于表观遗传因素所致,目前尚无定论。 前言 在多种恶性肿瘤细胞中,包括非小细胞肺癌(NSCLC)TGFBR2等蛋白的异常表达可导致TGF-β信号传导紊乱, 使细胞生长分化失去控制,从而促进了癌症的发生与发展。这促使我们对TGFBR2的编码区域进行突变检测,并进一步研究检测到的TGFBR2突变对TGF-β信号传导通路的影响和在NSCLC发生中的作用, 以及探讨TGFBR2的表达改变与临床病理因素的关系起初对TGF-β的生物学功能研究主要在炎症、组织修复和胚胎发育等方面近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。TGF-β1、β2和β3功能相似，一般来说TGF-β对间充质起源的细胞超刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用抑制免疫活性细胞的增殖对细胞表型的调节抑制淋巴细胞的分化抑制细胞因子产生PBMC中IFN-γ和TNF-αTGF-β1与原癌基因表达TGF-β1能诱导c-sis的表达但抑制c-myc的表达这种诱导或抑制作用与作用细胞种类及TGF-β的不同功能有关。 (TGF-β) 是多效能细胞因子，具有广泛的生物活性。TGF-β信号通路调控着上皮细胞的生长分化，这些细胞由于TGF-β受体表达的下降或缺失、Smad突变导致细胞对TGF-β信号失去反应, 从而导致肺部肿瘤的发生。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类的生命与健康。目前随着肿瘤分子生物学的发展，对肺癌分子水平的逐步深人，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题。细胞内信号转导调节着细胞的生长、发育、分裂及死亡等生物学行为，并与肺癌等恶性肿瘤的发生密切相关。由Smads介导的转化生长因子-β(TGF-β)通路是一条与肺癌发生发展相关的信号转导通路。 肺癌人肺癌组织中TGF-β1几表达水平明显低于相应的癌旁组织, TGF-βRⅡ在肺癌组织中的表达也明显低下。表明TGF-β1和TGF-βRⅡ在肺癌组织中表达存在异常。Gilck[1]指出TGF-β1免疫组化染色阳性的皮肤肿瘤很少向恶性转化, 而肿瘤基底膜上缺乏TGF-β1, 表达的恶性转化的可能性较大。说明TGF-β1的表达水平与肿瘤细胞分化程度有关。分化程度越低, TGF-β1表达水平越低。Inoue[2]等报道肺腺癌TGF-β1表达水平与预后密切相关。TGF-β1高水平表达者5年生存率达71%,而低水平表达者仅31%。提示TGF-β1在肺癌的发生、发展过程中确实起着重要的调控作用, 并且可能成为监测肺庙预后的有用指标。Thomassen[3]等报道TGF-β1可抑制正常原代气管上皮细胞的生长, 部分抑制早期转化的气管上皮细胞生长, 而已转化的气管上皮细胞则可能拮抗TGF-β1的作用。表明TGF-β1有选择性作用, 在肺癌的进展中起重要作用。 TGF-β与其受体 TGF-β超家族包括TGF-β、激活素(activin)、抑制素(inhibin)、骨形态形成蛋白(bone mophorgentic proteins，BMPs)等。此类细胞因子在体内发挥着复杂的作用包括控制多种细胞的增殖、分化、迁移以及程序性凋亡。TTGF-β(transforming growth factor beta，转化生长因子)是TGF-β超家族的典型代表，是一种多功能的多肽类细胞因子，几乎体内所有细胞都能产生TGF-β并存在其受体。具有调控细胞生长、调节细胞表型、抑制肿瘤细胞生长等作用。对大多数细胞尤其上皮细胞、内皮细胞、淋巴样细胞有抑制作用，此外，对多数淋巴细胞有免疫抑制作用。 TGF-β受体(TβR)分为三种类型：TβR-I、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ。其中，TβR-I、TβR-Ⅱ是信号转导所必需的，二者属于丝氨酸／苏氨酸激酶受体家族，均为跨膜蛋白，其结构相似，均由富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区和丝氨酸／苏氨酸结构域的胞内区构成。不同的是TβR-I在膜旁还有1个富含甘氨酸及丝氨酸残基的GS结构域。TβR-Ⅱ胞内区高度保守，有许多自身磷酸化位点，具有自身磷酸化的功能，可以直接与TGF-β结合。TβR-III是细胞膜表面分布数量最多的分子量为