乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理.doc

乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理 一、背景 慢性乙型肝炎病毒(HBv)感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效抑制HBv复制可改善肝纤维化，廷缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前HBv相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。 近年来，我国，亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎诊治指南或共识，都明确指出应该给予HBV相关肝硬化患者积极、有效的抗病毒治疗。然而目前各国指南或共识中提出的抗病毒治疗意见比较简单，难以完全满足临床实践的需求。 为此，我们组织国内有关专家，系统总结国内外研究进展，按照循证医学原则，制订本共识，旨在帮助临床医生对HBv相关肝硬化进行规范化的临床诊断、评估和抗病毒治疗，使更多患者获益。 二、流行病学 HBV相关肝硬化是慢性HBv感染的重要临床结局。据世界卫生组织(wHO)估算，2002年全球死于肝硬化的患者中约30％为HBv相关肝硬化。总体而言，慢性HBv感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8％～20％。一项包括684例慢性乙型肝炎(cHB)患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为2．1％，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3．5％。 持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，与肝硬化累积发生率呈正相关，可独立预测肝硬化发生。慢性HBv感染者易进展为肝硬化的其他危险因素尚包括：免疫状态(反复或持续的免疫清除)、男性、年龄40岁、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(Hcv)、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染等。 西方研究提示基因D型较A型更易导致疾病进展，而亚洲研究则认为基因c型风险更大。有关HBv基因型与疾病进展的确切关系尚需进一步研究来证实。 三、自然史 病毒复制在HBV相关肝硬化患者中较为普遍。有研究发现，至少30％～70％的HBv相关代偿期肝硬化患者，体内有活跃的病毒复制。两项来自欧洲的研究显示，35％～55％的代偿期肝硬化患者HBeAg阳性，48％的患者HBv DNA阳性，而治疗后出现HBeAg血清转换或HBvDNA低于检测下限者预后较好。 HBsAg滴度与预后的相关性尚不明确。代偿期肝硬化进一步进展可导致失代偿期肝硬化和原发性肝癌(Hcc)的发生。 失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因素可导致病情进展。约14％代偿期肝硬化患者因乙型肝炎急性发作而导致失代偿发生唧，表现为肝硬化急性失代偿。 因此，失代偿期肝硬化可表现为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年约有2％～5％的代偿期患者进展为失代偿期；20％的代偿期肝硬化患者在确诊后5年内进展为失代偿期，而10年后则高达60％。病毒复制与否与进展为失代偿期密切相关。 肝硬化有HBV复制证据者的肝脏失代偿的年发病率为4％，显著高于无HBv复制者(1％)。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促进失代偿发生的重要原因。 HBv相关肝硬化患者的中位生存期为10～12年。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾功能亢进、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，死亡风险明显增加。代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。 来自亚洲的回顾前瞻队列研究显示，102例失代偿期肝硬化患者中，22例在平均13个月的随访中死亡，死亡原因包括肝肾综合征（32%）、静脉曲张破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性脑病（9%）。仅少量研究探讨了HBeAg状态对生存率的影响，但两者间并未建立明确关联。 尚无研究专门评估基线HBV DNA水平对患者生存的预测作用。因此，病毒血症在肝硬化失代偿期的预后作用尚需进一步研究。 HCC是HBV相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期肝硬化都有进展为HCC的风险。肝硬化本身就是发生HCC的最重要危险因素。HCC的其他危险因素包括：老年、男性、肝病严重程度、ALT水平、随访期间病毒复制活跃、病毒基因型、病毒突变、HCV或HDV重叠感染、饮酒和黄曲霉素暴露等。 台湾的队列研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg状态及血清ALT水平等因素后，基线HBV DNA10000拷贝/ml是HCC发生的最强独立预测因子。但早年的小样本研究认为，HBV DNA水平或HBeAg状态与HCC的发生不相关。因此，肝硬化患者基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍需进一步研究阐明。 四、临床诊断和评估 HBV相关肝硬化是CHB发展的结果，其诊断过程包括临床诊断及评估，完整的诊断包括病因学、代偿／失代偿状态以及并发症情况。 （一）临床诊断 建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括：(1)组织学或临床提示存在肝硬