一期临床试验设计方案-1.ppt

03-10-23 I期临床试验的设计与实施 李 金 恒 国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临床药理科 药品注册管理办法(2002.12.1起施行) ?中药、天然药物注册分类 ?化学药品注册分类 ?生物制品注册分类 ?化学药品注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类1~5的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品 药物临床研究分类 临床试验 生物等效性试验 药物临床研究要求 ? 注册分类1、2的新药：临床试验 ? 注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验（至少100对） ? 注册分类5的新药： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例) 其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对） 速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试验（至少100对） ?注册分类6的药品： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例) 其他非口服固体制剂：可免临床研究 临床试验分期 I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学 II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性 III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系 IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性! (2)药代动力学研究 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度 (2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。 临床试验前的研究资料 临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则 一、耐受性试验 试 验 程 序 国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告 入 选 标 准 健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27； 同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 ? (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围 排 除 标 准 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者 退 出 标 准 受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者 失访 剔 除 标 准 不符合入选标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者 单次给药耐受性试验设计 总数 20-40 人，每人只用1个剂量 预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD) 在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组 每个剂量组人数 低剂量：2?3人/组；接近治疗量：6?8人/组 给药途径：推荐用于临床的给药途径 起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量?高剂量)，