医学病毒学..docx

北京协和医学院研究生试卷首页姓 名： 王 小娜 学 号： S2015018005 考试科目：医学病毒学 考试日期：2015年11月19日所 院：医学生物学研究所题目序号成 绩评 阅 人备 注1234567891011总成绩课程负责人签字： 北京协和医学院研究生院制人乳头瘤病毒HPV疫苗的研究进展与应用 摘要：宫颈癌是一种常见的女性恶性肿瘤，在女性致死癌症中位列国内第二位，严重威胁着广大女性的生命健康。人乳头瘤病毒感染与宫颈癌发生密切相关，为导致宫颈癌的最危险的因素。因此，HPV疫苗的研发备受关注。目前的研究以治疗性疫苗和预防性疫苗为主。近几年，疫苗的成功上市使预防和治疗宫颈癌的研究取得了重大的突破。本文就HPV疫苗的研究进展做一综述。关键词：HPV、宫颈癌、疫苗、研究进展、应用前言 在世界范围内，宫颈癌已成为仅次于乳腺癌的第二大女性致死癌症。在过去的几十年里，由于宫颈癌筛查的推广，西方国家宫颈癌的死亡率已经大幅下降，但在某些发展中国家由于公共卫生投入不足以及相关筛查的缺失，宫颈癌跃升为女性第一大致死癌症。新发病例的80%来自发展中国家，我国宫颈癌发病率为12.96/10万人，死亡率达到3.28/10万人。且近年来呈现地区增长及发病年龄提前的现象，特别是近年来年轻宫颈癌患者有明显上升趋势[23]。病理生理学研究和流行病学调查均表明，高危型人乳头瘤病毒是诱发宫颈癌的重要因素。宫颈癌与HPV之间关系的明确，使得宫颈癌成为目前唯一病因明确可以早期预防的癌症。因此，注射宫颈癌疫苗是预防HPV感染，进而预防CIN及宫颈癌发生的重要方法。本文就HPV疫苗的国内外近期研究进展做一综述。 HPV分类及其致病机理 HPV是种嗜上皮性DNA病毒，无包膜，呈二十面体结构，直径约55mm，有长约8000bp的双链共价环状基因组(其DNA包括早期基因区(E)，晚期基因区(L)和长控制区(LCR)3个部分）。早期基因区可以编码E1，E2，E4，E5，E6，E7等早期蛋白。其功能与病毒的复制、转录、翻译调控和细胞转化有关。其中E6，E7是主要的致癌基因。晚期基因区可以编码主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。长控制区含有HPV基因组、HPV的复制起始点和基因表达所必须的控制元件，调控病毒基因的转录复制。目前已知的HPV型别有100多种，其中约35种涉及生殖道感染，约20种与肿瘤相关。按宫颈癌发生危险性的高低分为高危型HPV和低危型HPV。多项研究结果均表明，高危型HPV的持续感染是宫颈癌进展的重要原因，而病毒载量是影响宫颈病变及发展的重要因素[1]。HPV的致病主要与E6和E7有关，它们通过与细胞周期因子p53和Rb蛋白结合发挥其致癌作用[2]。 HPV疫苗的类型及原理 HPV与宫颈癌关系的明确，使得宫颈癌成为目前唯一病因明确可以早期预防的癌症。主要有3组病毒蛋白可诱导机体产生有效的免疫应答：①病毒癌基因E6和E7，两者可在宫颈癌中持续表达；②其他早期蛋白，如E1、E2、E4和E5；③病毒衣壳蛋白L1和L2，可表达于上皮基底层。针对这3种蛋白可以制备多种病毒疫苗[3][4]。目前的HPV疫苗可以分为预防性疫苗和治疗性疫苗以及嵌合性疫苗。其中，预防性疫苗多将衣壳蛋白L1和L2组成的VLPs作为靶抗原，诱导机体产生特异性中和抗体，从而达到预防效果[5]。预防性疫苗不含有病毒DNA和癌蛋白，因而具有较高的免疫原性和安全性。治疗性疫苗多将E6和E7蛋白作为靶抗原，理想的治疗性疫苗可以使机体产生HPV特异性细胞毒性T细胞(CTL)。根据抗原肽种类的多少，还可以将HPV疫苗分为单价疫苗和多价疫苗。单价疫苗的靶抗原是单一的抗原肽，而多价疫苗可针对多种HPV型别的多个抗原肽或者蛋白片段[6]。按宫颈癌发生危险性的高低分为高危型和低危型。科研人员针对不同靶点，开发了多种不同作用机制的HPV疫苗，其中VLPs疫苗最为成熟，已有商品化的产品在国外上市。VLPs疫苗HPV 的抗原表位位于衣壳上，除去核酸的空病毒衣壳依然能够激发机体产生免疫反应。很早以前研究人员就发现单纯的L1蛋白在一定条件下就可以形成VLPs[7]，VLPs近乎于一个天然的空病毒衣壳，保持了病毒表面的抗原表位，抗原活性几乎与天然的病毒完全一致［8]。VLPs不包含任何病毒核酸成分，且无类似朊蛋白的蛋白转化作用，因此不具有感染性。VLPs 疫苗是一种预防性疫苗，各亚型疫苗之间无明显的交叉保护作用。为扩大对HPV各亚型的覆盖率，VLPs 疫苗通常被设计为多价疫苗，能够同时预防多种，特别是高危型 HPV的感染。目前，两种病毒颗粒样疫苗已经投入生产，即Cervarix 和Gardasil( 中文名:卉妍康) 由英国葛兰素(GSK)公司生产，是一种针对HPV16、1