2013.6姚全胜--仿制药非临床安全性再评价.ppt

药物致癌试验必要性的技术指导原则 药物致癌试验必要性的技术指导原则， （国食药监注[2010]129号） ICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则； ICH S1B：药物致癌试验； ICH S1C：药物致癌试验的剂量选择； FDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑； FDA：致癌性试验设计方案的提交； EMEA：致癌性风险潜力； EMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。 用药周期与致癌实验 ICH：预期临床连续用药至少6个月的药物都应进行致癌试验； 日本：临床预期连续用药超过6个月或更长时间，则需要进 行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6个月 时也需要进行致癌试验； 美国：一般药物使用超过3个月或更长时间需进行致癌试验； 欧洲：至少6个月的连续用，或频繁的间歇性用药以致总的 暴露量与前者相似的药物； 中国：目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用 药至少为6个月的药物都应进行致癌试验。 药物致癌试验剂量选择原则 适当超过人体治疗剂量的一个安全范围； 能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并且生存情况良好； 根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数据； 能阐明数据与临床应用的关系。 药物致癌试验应考虑的因素 以下几个因素表明药物存在潜在致癌性，可能需要进行致癌试验。 已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。 其构效关系提示有致癌危险性的药物。 在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。 在组织内长期潴留的母体化合物或代谢产物导致局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。 进行致癌试验考虑的因素 　用药期限和暴露量 ： 预期临床用药期至少连续6个月的药物； 某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用； 治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物； 某些可能导致暴露时间延长的释药系统； 短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。 遗传毒性： 明确有遗传毒性的化合物, 要求进行致癌试验。 病人群体： 生存期较短的病人群(如 2～3 年之内，如用于晚期全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。 当抗癌药物能有效地延长生命, 并有产生继发性肿瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时, 通常需要进行致癌试验。 进行致癌试验考虑的因素 致癌实验给药途径 动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致； 不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验； 应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露； 药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。 全身暴露的程度 局部用药（皮肤和眼科）有明显的全身暴露可能需要进行致癌试验； 系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用； 潜在光致癌性，需要进行皮肤给药致癌试验； 化合物改盐、改酸根或碱基，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据； 酯类和络合衍生物，类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。 进行致癌试验的时间安排 当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。 若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。 对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市。 试验设计的总体考虑 致癌性试验是一项较为复杂的安全性评价工作，需考虑利用一组潜在致癌性关键信息来设计试验。 应包括如下内容： 遗传毒性试验研究结果； 附加遗传毒性试验结果； 动物和人体药效动力学的相关剂量-反应关系； 重复给药毒性试验等。 3、附加体内致癌性试验： 应尽量使用能提供致癌终点的体内模型； 啮齿类启动-促进模型； 用转基因啮齿类动物致癌模型 采用新生啮齿类动物或者第二种啮齿类动物进行长期致癌试验。 实验设计中注意的几个问题 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物的致癌性 重组 DNA 技术生产的内源性肽类、蛋白质以及同类物, 一般不需要进行致癌试验(如动物胰岛素、生长激素和降钙素)。 如果治疗疗程、临床适应证或病人群体认为有必要时,亦应考虑进行动物的致癌试验。 在下列情况下, 进行致癌试验尤为重要。 　　1）生物活性与天然物质明显不同； 　　2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变； 　 3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水