喹诺酮类药物的研究进展..doc

 喹诺酮类药物的研究进展 摘要：喹诺酮类药物目前发展非常迅速，应用十分广泛，具有抗菌谱广、抗菌作用强、口服注射吸收好、血药浓度高、组织分布迅速、安全廉价和疗效显著等特点。本文主要从喹诺酮类药物的作用机制、临床应用、不良反应及耐药机制等方面的研究进展作一综述。 关 键 词：喹诺酮；作用机制；耐药机制；研究进展 自上世纪60年代美国发现的第一个喹诺酮药物萘啶酸以来 , 许多学者致力于研究开发此类药物 , 特别是近年来取得了快速发展。迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种[1]。在保持早期喹诺酮抗革兰阴性菌优秀活性的基础上，逐步提高了其抗革兰阳性菌活性。 1作用机制 很早以前就确定喹诺酮类药物作用的靶位是DNA促旋酶，拓扑异构酶IV也是喹诺酮类药物的作用靶位。喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的DNA回旋酶具有选择性抑制作用，氟喹诺酮类药物与DNA和酶组成三聚体络合物从而阻止细菌DNA的复制、转录和合成，最终导致细菌迅速死亡 [2] 。这种独特的作用机制决定了它们与其他抗生素发生交叉耐药的几率很小。同样，喹诺酮对DNA拓扑异构酶Ⅳ具有体外活性，而后者被认为是这类药物对革兰氏阳性菌的主要作用靶点。因此新合成的喹诺酮类药物具有抑制革兰氏阳性菌的作用。 2分类 喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、 二、 三代、四代。第一代喹诺酮类抗菌药：如萘啶酸和吡咯酸，其作用时间短，抗菌谱窄，对少部分革兰阴性菌有抗菌作用，对中枢副作用较大，极易形成耐药性，主要应用于肠道感染，因临床疗效不佳目前已基本停用。第二代喹诺酮类在抗菌方面有所扩大 , 品种有吡哌酸、 新恶酸等，其碱水溶性增加，抗菌谱有所增加，对大部分革兰氏阴性菌药物有活性，主要应用于泌尿系、肠道感染。药物以原形从尿中排出 [3]。第三代喹诺酮类抗菌药：如诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其脂溶性、有效生物利用度得到提高，具有良好的组织渗透性，抗菌谱较前明显增宽；抗菌活性增强，特别是对铜绿假单胞菌抗菌作用得以增强，且不良反应较前减少。缺点是对革兰阳性菌的抗菌效力相对较差，抗菌谱不能覆盖厌氧菌。目前临床上广泛应用于泌尿系、呼吸道、口腔、肠道等多个系统的感染。第四代喹诺酮类抗菌药：如加替沙星、莫西沙星、妥舒沙星、曲伐沙星、司帕沙星等。其光敏反应降低，不良反应更小，抗菌谱扩大，药代动力学得到改善。对革兰阴性菌抗菌活性增强，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌也有作用 [4] ，其中莫西沙星对呼吸系统临床效果显著，被称为“呼吸喹诺酮类药物”。 新药：DC-159，可同时作用于细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，其细胞毒性很小，DC-159a具有优秀的PK性质和安全性（临床前试验）以及更低的耐药选择性，对各种呼吸道感染（包括结核病）模型的体内疗效优于或相当于已上市的其他氟喹诺酮类药物 [5] 。 奈诺沙星：为新型的喹诺酮类药物，对多种临床相关性病原菌，包括金葡菌及多药耐药性肺炎链球菌均有显著抑菌活性。此外，还具有优良的药动学性质，且耐受性良好。奈诺沙星不仅仅是经典喹诺酮类药物中的佼佼者，而且还是安全性良好的抗MRSA喹诺酮类药物的首选 [6] 。 3 喹诺酮类药物的临床应用[7-9] 喹诺酮药物经过不断地更新换代发展至今，已凭借其高效性和广谱性，逐渐成为抗感染治疗的一线药物之一。特别是第三、四代喹诺酮类药物，它们改变了前几代产品对革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体活性低的特点，目前在临床上的使用最为广泛。 3.1泌尿生殖道感染 由于药物在体内代谢后大部分经泌尿道排除，尿液中浓度较高，还可渗入前列腺或腹腔，故临床治疗效果甚佳，目前主要用于治疗由各种细菌引起的尿路感染、膀胱炎、前列腺炎、宫颈炎等泌尿生殖系统疾病。 3.2 胃肠道感染 喹诺酮类药物对螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、沙门氏菌等有很强的抗菌活性，在治疗消化道溃疡、菌痢、伤寒、细菌性肠炎等疾病时取得很好的疗效，被作为首选药物。还能与其他药物联用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔炎症。 3.3 呼吸道感染 喹诺酮类药物在肺支气管中有较高浓度，左氧氟沙星、洛美沙星、曲伐沙星等是治疗呼吸道感染疾病的安全而有效的药物。 对引发急慢性肺炎、支气管炎等感染的大部分病原菌都有较好的抗菌活性。另外喹诺酮类药物中部分抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用，如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星等药物。这些药物与其他治疗结核的药物联用时可治疗具有耐药性的结核疾病。 3.4 皮肤与软组织感染 在皮肤与软组织感染中，某些氟喹诺酮类药物对治疗组织蜂窝炎与坏死的效果甚至可与β-