动脉硬化机制分析报告.ppt

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NO除了能导致血管扩张外,还可防止血小板聚集,抑制血管平滑肌细胞增殖及LDL的氧化修饰。 (二)对血管平滑肌细胞增殖的影响 高脂血症使内皮细胞脱落,动脉中膜平滑肌细胞增殖,而受损内皮细胞一旦修复,平滑肌细胞的增殖便停止。 无细胞源 性血清 + 平滑肌细胞 不生长 无细胞血清 内皮细胞 + 平滑肌细胞 生长 体外培养的人脐静脉、牛、猪等主动脉的内皮细胞均可产生对平滑肌细胞增殖有促进作用的多肽因子。 (三) 对血液单核细胞粘附性的影响 内皮细胞可产生对单核细胞具有趋化性物质,如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)。 (四) 促进平滑肌细胞和巨噬细胞的脂蛋白代谢 内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时,可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍以上。 血浆LDL与内皮细胞持续接触,当它穿过动脉内膜时,因发生化学修饰而易被巨噬细胞摄取,使之成为泡沫细胞。 五、血管平滑肌细胞在AS发生中的作用 (一)血管平滑肌细胞的两种表型 血管平滑肌细胞根据功能状态,可分为收缩型和合成型。前者主司收缩功能,后者主司合成功能。 ①收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝束,肌丝占胞浆体积的70%以上; ②合成型细胞内肌浆网等细胞器丰富,细胞器占胞浆体积的70%以上; ③收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激反应性低,不迁移,不增生;合成型平滑肌细胞可迁移,增殖活跃。 应用透射电镜观察AS斑块组织,发现平滑肌细胞含有丰富的粗面内质网,收缩蛋白极少。 AS斑块呈合成型改变的平滑肌细胞,分泌大量的胶原纤维、弹力纤维、蛋白多糖,构成斑块的间质成分。 (二)影响平滑肌细胞增殖的因素 1、血小板源性生长因子(PDGF) 用无细胞血浆分离的血清培养平滑肌细胞,细胞很少分裂。用全血分离的血清进行培养,则细胞增殖明显。 用无细胞血浆分离的血清加入血小板进行培养,则平滑肌细胞又显示增殖状态。 PDGF由两条肽链(A链和B链)组成,有三种结构,即AA、AB和BB。PDGF的靶细胞主要是血管平滑肌细胞。 分离培养AS斑块中的平滑肌细胞,发现细胞培养液中含有PDGF。整体实验表明,抗PDGF血清可阻止实验性AS的形成。 PDGF在斑块形成中的作用: ①趋化中膜平滑肌细胞,使之向内膜迁移,同时出现表型的改变; ②促进平滑肌细胞的分裂、增殖; ③促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。 2. 血管紧张素--Ⅱ(Ang--Ⅱ) 血管壁内存在独立的局部肾素--血管紧张素系统(RAS)。Ang--Ⅱ可显著促进平滑肌细胞增殖和肥大。 AGT-Ⅱ还可刺激平滑肌细胞PDGF-A链的表达,PDGF反过来又刺激平滑肌细胞增殖。 许多研究结果表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)可有效抑制实验性AS的形成。 六、单核巨噬细胞在AS发生中的作用 单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外,还具有多种促进AS发生、发展的病理作用。 (1)巨噬细胞通过膜上受体吞噬LDL和修饰的LDL,使胆固醇在病灶沉积; (2)产生氧自由基,引起细胞膜成分的分解和周围组织损伤; (3)产生化学趋化物质,吸引更多的单核细胞粘附于内皮; (4)引起平滑肌细胞的移行和在内膜增殖。 ③在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体; ④通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻AS斑块形成。 ox-LDL致AS的机制 ①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取,使巨噬细胞转变为泡沫细胞; ②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用; ③促使单核细胞对内皮细胞的粘附,并促使其向巨噬细胞转化; ④直接引起血小板的聚集,促进血栓的形成。 ⑤促使血管平滑肌细胞迁移和增殖 ⑥刺激巨噬细胞释放多种细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子 (二)脂蛋白(a)在AS发生中的作用   脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与LDL相似的脂蛋白,除含有apoB外,还含有一种独特的apo(a)。  ①血清Lp(a)水平和动脉apo(a)含量呈显著正相关; ②高血清Lp(a)也是动脉壁中apoB含量显著增高的原因;   ③apo(a)完整地存在于动脉壁,并与apoB共同定位于细胞介质; ④在AS斑块中apo(a)和apoB含量均增加。 Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。 在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域,它与纤溶酶原(Pg)相似。  用1

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