化学制药工艺学——第4章分析报告.ppt

2 不对称催化氢化等还原反应 包括烯烃、烯胺、羰基的不对称催化氢化，酮的手性金属氢化物还原和催化氢转移等反应 * 3 Sharpless环氧化反应 20世纪80年代初发现的烯丙基伯醇的Sharpless环氧化反应 Sharpless环氧化利用可溶性的四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯(DET)或酒石酸二异丙酯(DIPT)为催化剂，叔丁基过氧化物(TBHP)为氧化剂 此反应不限于合成环氧化物，而在于环氧化物进一步发生位置和立体选择性亲核取代反应，再经过官能团转化，可获得多种多样的手性化合物。 * * * 一般说来，属于动力学控制的催化过程，只要选用合适的手性配体或适宜的反应条件，就可以实现不对称反应过程。 在大多数情况下，手性配体的选择主要依靠直觉和经验，尚不能做到合理设计与选择。 不对称催化反应的发展趋势是不使用外来的催化剂，而以反应中形成的立体异构体产物为催化剂，这样的反应过程称为不对称自身催化。例如产物手性醇是它自身形成的催化剂。 * 第四节 利用手性源制备手性药物 手性原料的三个来源： 自然界中大量存在的手性化合物(糖类、萜类、生物碱)； 以糖类为原料经微生物合成获得的手性化合物(乳酸、酒石酸、L-氨基酸和抗生素、激素、维生素) 从手性或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。 * 通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手性源(chirality pool)。 手性源合成 以价廉易得的天然或合成的手性源化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手性产物。 产物构型既可能保持，也可能发生翻转或手性转移。 * 一、手性合成子与手性辅剂 手性合成子(chiral sython) 如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料称为手性合成子。 手性辅剂(chiral auxiliary) 在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。 手性辅剂的回收和循环使用是手性源合成的关键问题 手性辅剂的分子量越小越经济。 * * 二、手性源的组成和应用 1.糖类 自然界中，手性化合物最多的就是糖类，它们通常是D构型。 * 2.手性羟基酸类 L-乳酸是常用的食品添加剂。 L-酒石酸是从葡萄酒生产中的副产物——酒石膏中提取得到的，具有应用广泛和价格低廉等特点，既是广泛应用的拆分剂，又可作为手性辅剂和手性合成子。 D-酒石酸主要来自外消旋酒石酸的拆分，价格较L-酒石酸高。 * * 3.氨基酸类 氨基酸包括天然的L-氨基酸和非天然的D-氨基酸。 氨基酸可作为手性催化剂或配体、手性辅剂和手性合成子。 4.萜类 自然界中的萜类化合物包括单萜、倍半萜、二萜、三萜等。 单萜类化合物除了用于合成其它萜类化合物，也可做拆分剂或拆分剂的前体，以及手性催化剂的配体和手性辅剂。 单萜很少用做手性合成子，这是因为结构中活性官能团少。 * 5.生物碱类 生物碱类分子量大、价格高。 金鸡纳生物碱类作为拆分剂用于某些外消旋酸的拆分 金鸡纳生物碱类还可作为手性配体或碱性催化剂。 * * 三、手性药物合成实例 地尔硫?(Diltiazem) 钙离子通道拮抗剂 可以使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低。 主要用于缺血性心绞痛、运动性心绞痛、轻中度高血压、肥厚性心肌病等症。 * 路线1 拆分较早 拆分剂价廉 * 路线2 采用酶催化动力学拆分；拆分提前至第二步。 总反应步骤缩短至6步，更加适合工业生产 * 路线3 采用不对称合成法以避免拆分 光学纯异构体的制备方法总结 外消旋体拆分 直接结晶法简单经济，但适用范围有限。 非对映体结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和溶剂，操作繁琐，还有非目标对映体的消旋化、拆分剂回收套用等工序。 动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与不对称合成相媲美。 * 催化不对称合成所用的手性催化剂结构明确、种类繁多；反应条件温和，生产效率高，已成为合成手性药物的重要方法。 手性源合成适用于有相似结构和手性中心药物的合成，且需引入、脱除保护基，应用受到限制。酶的专属性强，但只对有限的底物有效；稳定性差，只能在近中性的稀水溶液中反应；产物提纯困难，生产效率低。 在实际工作中，应具体问题具体分析，综合考虑各种因素，以确定目标产物的合成方法。 * * 4 选择或设计拆分剂的原则 在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。 拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。 一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。 * * 拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。 合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 拆分剂可回