8.毒理第八章总结.ppt

* * 近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；其中3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 目前世界每年大约有1100万新发病例。有700万人死于癌症，已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和。 WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin * 照念 * 照念 * IARC 报告: 中国2002年有220万新发病例占全球38％； 有160万死亡病例占全球24％ * 2．小鼠肺瘤诱发试验： 染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。 3．大鼠肝转化灶诱发试验 对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。 典型的引发剂为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。 4．雌性大鼠乳腺癌诱发试验 一般可用SD大鼠(或Wistar大鼠)，实验周期为6个月。 此四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用。此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性。 阳性结果：与长期动物致癌试验相当。由于试验期较短，又未检查其他器官和系统，特别是皮肤肿瘤和乳腺癌的诱发试验似乎仅适用于较小范围的化学物质 阴性结果：意义较差 短期试验的局限性 目前已建立的短期试验为数近百种。 在发展这些方法的早期由于对于致癌过程的复杂性认识还不充分，有些学者认为诱变性与致癌性关系密切，单纯利用短期的诱变试验就可以预测致癌性(Ames，1973)。 但经过大量的试验表明：一些化合物可对于啮齿类动物具有致癌作用，而在Ames 试验或其它诱变试验系统则呈现阴性。 四个短期试验系统分别与动物诱癌试验结果相对比可见Ames 试验与动物试验相关显著性最高，特异性亦最高(91％)，但敏感性最低(48％)。 Ames 试验阳性预测率亦最高(89％)。姐妹染色体交换与小鼠淋巴瘤试验则敏感性较高(分别为69％与72％)，但阳性预测率低(64％，63％)。由此可见Ames 试验对于诱变作用的致癌性可检出大部分，但对于无诱变性的致癌物则不能准确判定。 当前短期试验在预测致癌性方面所遇到的最大问题是如何检出非诱变性致癌物。 一些化合物可通过影响细胞的自稳状态，或代谢，通过引起炎症或抑制修复过程，或者影响细胞增殖周期、细胞分化、基因表达程度等方面作用于致癌过程。这些作用利用现有的短期试验无法检出。 迄今为止，只有动物诱癌试验可以准确判别人类致癌物的致癌性。 何时应考虑进行致癌性评价： ①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测为遗传毒性致癌物； 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物； 如经5种遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应优先进行哺乳动物致癌试验。 (一) 动物选择 二、哺乳动物长期致癌试验 易感性是选择动物最重要依据 物种：特定靶器官 品系： 年龄：刚断乳 性别：雌雄各半 数量：各50只 试验动物 物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和小鼠，也可用仓鼠。啮齿类动物对多数致癌物易感性较高，寿命相对较短，费用也较低，生理和病理学资料较完备，因此使用最广泛。在选择品系时应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。 性别：为接近人类情况，应使用同等数量的雌雄两种性别的动物。 年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。 （二）剂量设计 一般设3个染毒剂量组和1个对照组，必要时另设一个溶剂对照组。3个染毒剂量组包括无作用剂量组、阈剂量组、发生肿瘤的剂量组（此为最高剂量组），以求出明确的剂量反应关系 原则上试验期限要求长期或终生。致癌试验通常与慢性毒性试验结合起来进行 （三）试验期限与染毒时间 小鼠最少1.5年 大鼠2年 致癌试验常用的指标 1．肿瘤发生率 （四）结果的观察、分析和评定 3