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非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics) 第一节 概述 一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。 非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。 二、引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。 三、非线性药物动力学的特点 (1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 四、非线性药物动力学的识别 静脉注射高中低3种剂量 1、t1/2判断 　　　高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。 2、AUC判断 　　　可用单剂用药AUC0-?或多剂用药达稳态后的AUC0-? 线性：　AUC/剂量　高、中、低三种剂量比值基本相等 　非线性：AUC/剂量　高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大 3、Css判断 　线性：Css/剂量　高、中、低三种剂量比值基本相等 　非线性：Css/剂量　高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大 4、血药浓度/剂量判断 　　　高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。 　　　线性：　高、中、低三条线基本重合 　　　非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药： 新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质。 第二节 非线性药物动力学方程 具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征 (1) 当kmC时， 因此在低浓度或小剂量时，药物体内 消除呈现一级动力学特征。 消除速率常数 (2) 当Ckm时， 在此情况下消除速度与药物浓度无 关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 一、血药浓度与时间的关系 静脉注射： 以平均速度（?C/ ?t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间?t内开始血药浓度与终末血药浓度的平均值。 用1/(-?C/ ?t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。 用Cm/(-?C/ ?t)对Cm作图，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm 一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药动学参数。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(μg/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45 t C Δt -ΔC -ΔC/Δt -1/ΔC/Δt C中 1/C中 C中/ΔC/Δt 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 107.0 0.0093 13.375 3 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.0102 10.944 4 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.944 8 50 4 35.0 8.75