09 第九 生产管理.ppt

灭菌前微生物污染控制 2010-04 人员 现场 操作 卫生 着装 培训 监测 有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！ 操作人员的着装、卫生、操作习惯等各方面都有可能带来污染的风险 灭菌前微生物污染控制 2010-04 确认验证 日常监测 OOS 注射用水是注射剂主要的原料 水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源 注射用水 灭菌前微生物污染控制 2010-04 空气 洁净度 OOS 调查 监测 验证 大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。 空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。 小结 以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法 针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同 2010-04 非最终灭菌药品 常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。 2010-04 非最终灭菌产品——冻干制剂 2010-04 起始物料 制造 工艺/设备 注射用水 微生物控制 API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素 溶液制备： 加入并搅拌至溶解 无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2μm） 灌装及加塞 直接接触药品 包装材料 无菌无热原 放置时间 放置时间 经确认的C级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌） 经验证的无菌过滤； 过滤器试验： 无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后 经确认的B级背景下的A级 微生物监测 放置时间 非最终灭菌产品——冻干制剂 2010-04 起始物料 制造 工艺/设备 使用灭菌的盖子 冻干 加盖及轧盖 目检 放置时间 在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载， 对微生物进行检测 加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行 次级包装 培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。 通过模拟灌装试验，可以证明： 采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格 符合现行的GMP要求 培养基模拟灌装试验 2010-04 培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 重点关注企业模拟灌装试验设计： 是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。 2010-04 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 验证频率 首次验证 变更后验证 周期性验证 2010-04 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 2010-04 灌装数量及试验可接受标准 环境监测 2010版药品GMP附录一中对环境监测提出了明确要求，包括“静态”和“动态”。 应当根据洁净级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定环境监测计划。 计划内容至少包括： 取样频率； 取样时间； 取样量； 取样点的位置； 取样设备和技术； 警戒限度和纠偏限度，以及应采取的措施。 2010-04 检查员应重点关注企业制订环境监测计划的依据以及所做的趋势分析，以评估企业对无菌操作环境的控制能力以及企业员工无菌操作的能力。 2010-04 冻干工艺 冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分的物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。 2010-04 冻干步骤 2010-04 预冻 升华干燥 解吸干燥 全压塞 半压胶塞 溶液 冻结体 水蒸气通道 干燥体 冻结体 冻结体 搁板 几个关键概念 共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中