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计算机辅助药物设计 药物设计的发展 新药研究领域正孕育着一场以研究和应用分子多样性为核心的方法学革命，一方面它迅速吸收分子生物学、计算机科学和现在有机合成的必威体育精装版研究成果，成为各种新技术、新方法荟萃的焦点；另一方面它又为各种新原理和新概念的问世提供必要的条件。 最近出现的高通量筛选（High-Throughput Screening,HTS)、组合库(Combinatorial Library)、组合合成（Combinatorial Synthesis）和组合化学（Combinatorial Chemistry）以及分子多样性（Molecular Diversity）与分子相似性（Molecular Similarity）策略、化学信息库（Chemical Information Database）和生物信息学（Bioinformatics）等一系列新概念将对新药研究方法产生深刻而广泛的影响。 21世纪的新药研究与开发将是一项高度复杂而系统工程，是高新技术特别是生物技术和信息技术在生命科学研究领域的应用。它取决于多学科特别是化学、生物学和生物医学发展的整体水平和综合实力，也是制药企业、医院、大学和研究所等研究群体之间和科研人员之间相互交流学术思想的必然结果，其中各方研究人员相互依赖和组织的合理化程度将更高。 其关键是如何将现代生物技术、计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design，CADD）技术、组合化学技术以及各种有机合成新方法有机地结合起来，为提高筛选命中率，减少在合成和筛选方面的时间和投入，降低风险，最终找到高效低毒且具有预期药理作用的治疗药物。既可进行先导化合物的人工设计，又可对其进行合理化的合理药物设计（Rational Drug Design），有助于达到上述目的。 第一节 合理药物设计——药物设计的发展方向 一般，内源性活性物质或外源性小分子药物作为效应子（Effector）作用于机体内的靶点（Target），从而引发生物活性。同时，按照诱导契合学说，效应子和靶点之间通过锁钥机制产生相互作用时，除了要考虑二者之间的结构互补和性质互补（静电作用、氢键、疏水作用等）外，还应考虑二者之间为了适应对方的构象要求而产生变构作用，以及溶剂效应、配基与受体之间的协调运动等问题。 合理药物设计（Rational Drug Design）是基于对疾病过程的分子病理学的理解，根据靶点的三维空间构型，并参考效应子的化学结构特征设计出针对疾病的药物，引导设计走向合理化，设计出的药物活性强，作用专一、副作用较低，合理药物设计具有设计目的明确，设计出的分子更具合理性、减少所筛选的化合物数量以及缩短研究开发周期等优点，因此明显优于传统的普筛和先导化合物等方法。 合理药物设计的基础是与疾病过程有关的靶点的理论知识，包括结构、功能及作用机制的研究等，因此合理药物设计关联到生物化学、分子生物学、结构生物学、酶学、病理学、遗传学等生命学科领域。 按照设计的基础不同，合理药物设计包括基于结构的药物设计（Structure Based Drug Design）和基于机理的药物设计（Mechanism-Based Drug Design）两种方法。对药物和靶点（受体）的结构在分子水平上全面、准确的了解，是基于结构的药物设计的基础，从而引导发现先导化合物的理性化。从与疾病有关的蛋白质、核酸等生物大分子的三维空间结构出发，设计出非蛋白质的小分子药物，如酶抑制剂、受体激动剂等。 如果疾病的全过程能够被完整地阐明，能够完全弄清楚靶点的结构、功能、与药物的作用方式及产生活性的机理，就有可能通过抑制某些与疾病有关的生理、生化过程来阻断疾病的发生和发展，有可能从基于结构的药物设计上升到基于机理的药物设计，从而达到合理药物设计的真正目的。 第二节 计算机辅助药物设计 一、计算机辅助药物设计概述 计算机辅助药物设计是一门新兴的边缘学科，它以计算机为工具，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，充分利用已有的有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现，以避免盲目性，缩短药物开发的周期。 二、计算机辅助药物设计的发展大约经历了以下几个阶段 1964年Hansch