慢性乙型肝炎的诊治进展(2013-12中医药大学).ppt

Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine 概述 病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病 以肝脏炎症和坏死病变为主 主要通过口或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见 甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎 乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝细胞癌 病原学：HBV一般情况 嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科 动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 易感动物：黑猩猩 对外界抵抗力很强 病原学：HBV结构 HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约100~ 1 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm 包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm 核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP 病原学：HBV DNA及其编码抗原 约3.2kb，环状部分双股DNA 4个开放读码区（S、C、P、X 区） S区：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAg C区：编码HBcAg 前C区：编码HBeAg P区：编码DNAP X区：编码HBxAg →反式激活病毒和细胞转录 传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定） HBV标志物的俗称 “大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+） “小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+） 病原学：HBV DNA复制过程 正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA） 以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA） 以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA 前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解 在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA 双股DNA部分环化 病原学：HBV基因组的变异 mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶 HBV DNA序列易发生变异 S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHB P区变异：HBV复制停止，YMDD变异 X区变异：HBxAg合成障碍 前C区变异：HBeAg阴性／抗-HBe阳性CHB 主要内容 HBV感染后的不同结局: some 有效控制感染 清除血液中的病毒 临床表现 无症状肝病/急性肝炎 some 不能有效清除病毒 慢性感染 大多数 无症状、无生命威胁的肝病 10-30% 发展为肝硬化，有可能进展为肝癌 HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低） 年龄和感染途径会影响结果 新生儿感染（垂直传播） 引起高比率的HBV 乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响 Natural history of CHB The ‘‘immune tolerant” phase The ‘‘immune reactive phase” The ‘‘inactive HBV carrier state” ‘‘HBeAg-negative CHB” In the ‘‘HBsAg-negative phase” CHB——dynamic process EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B 问题的提出 不同年龄感染HBV—结局不同 感染后的血清学(免疫）状态不同 治疗后应答不同 应答停药后的复发率不同 为什么？ Natural History of Chronic HBV Infection 急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点 急性乙型肝炎 - CTL应答是强烈多克隆性，针对多个抗原位点 - HLA-Ⅰ类分子的识别位点众多 慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈单特异性或 寡特异性 - 受染的肝细胞HLA-Ⅰ分子的表达低下 CHB的细胞免疫特点 NK细胞——活化受限，r-IFN生成减少 不同