9.第九章致畸作用例析.ppt

发育毒性与致畸作用 第一节：概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价 概述 发育毒理学 (developmental toxicology)是研究出生前暴露与环境有害因子导致异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等的科学。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的现代毒理学分支学科。 畸胎学、结构缺陷 概述 William Harvey于1651年提出发育障碍学说。 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的畸形后代。 概述 1940年 澳大利亚 风疹病毒 1945年 日本 原子弹爆炸 1950年 日本 水俣病 1960-1962 欧洲 反应停 1968年 日本 米糠油 1969年 美国 乙烯雌酚 1970年 胎儿酒精综合症 概述 20世纪60年代，反应停事件 概述 概述 现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只有50 %左右。 着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； 自发单一畸形的比率相当小，大约10‰， 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 较小的出生缺陷有14 %； 低出生体重7 %； l岁之前婴儿死亡率1.4 %； 神经功能异常占16～17 % 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。 发育毒性与致畸性一、基本概念 畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，即为变异。 发育毒性与致畸性一、基本概念 畸胎、致畸物和致畸性 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。 发育毒性与致畸性一、基本概念 发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 发育生物体死亡 生长改变 结构异常：即畸形。 功能缺陷。 出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷。 发育毒性与致畸性一、基本概念 胚胎毒性 胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性； 胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现； 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎体，所以往往使用胚胎毒性。 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括畸形。 发育毒性与致畸性二、特点和影响因素 一、发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起，到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚形成 。 一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失（preimplantation loss）。 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。 发育毒性与致畸性二、特点和影响因素 一、发育各阶段发育毒性作用的特点 2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。 器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官结构的缺陷 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗） 发育毒性与致畸性二、特点和影响因素 一、发育各阶段发育毒性作用的特点 3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直到分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完成之前就开始并持续到出生后的生长期。 如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。 发育毒性与致畸性二、特点和影响因素 一、发育各阶段发育毒性作用的特点 4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、少年期、青春期。 妊娠期或围生期接触某些外