DPP-4抑制剂概述例析.ppt

四、DDP-4抑制剂简介——疗效 二甲双胍2000 mg QD 西格列汀 100 mg QD 单盲 安慰剂 T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗≥4个月，HbA1c为6.5-9.0% visit1 -3周 筛选 R visit2 -2周 单盲开始 visit3 第1天 随机分配 visit4 第6周 visit5 第12周 visit6 第18周 visit7 第24周 （3-5周内为滴定调节剂量期） 来源：Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. 四、DDP-4抑制剂——疗效 西格列汀100 mg，456例 二甲双胍2000 mg，443例 -0.43% -0.57% 基线A1c=7.2% Δ自基线的A1c改变-% 完成方案人群（第24周） ?根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立 与安慰剂相比，DPP-4抑制剂均可有效降低HbA1c。（荟萃分析） 各种DPP-4抑制剂降低HbA1c水平相似。（荟萃分析） 四、DDP-4抑制剂简介——疗效 四、DDP-4抑制剂简介——药物相互作用 DPP-4抑制剂 代谢酶 代谢产物 西格列汀 CYP3A4，CYP2C8 无活性 沙格列汀 CYP3A4/5 5-羟沙格列汀，有活性 维格列汀 非酶的水解代谢 LAY151，无活性 阿格列汀 极少被代谢 无活性 利格列汀 极少被代谢 无活性 来源：中国新药杂志. 2014,23(3) : 302-307, 332. 模板来自于 / * 作用机制：人体摄食后胃肠道的神经可释放胰升糖素样肽-1（GLP）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP），分别由小肠粘膜的K细胞和L细胞分泌，活化胰岛β细胞的G蛋白偶联受体，刺激胰腺，促进胰岛β细胞分泌胰岛素。此外，GLP-1尚可促进胰岛β细胞存活、生长、繁殖与分化，抑制其凋亡，并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而维持血糖的稳定。 2013年，美国临床内分泌医师学会(AACE)发布的糖尿病综合管理方案中同样指出若治疗3月后HbA1C仍未达标，则进入下一级治疗方案，因AACE流程强调应优先考虑最小化低血糖风险和体重增加风险，而DDP-4抑制剂不增加体重，本身也不会引起低血糖，不良反应风险较低，DPP-4抑制剂在单药治疗、两药联合和三药联合使用的方案中均有推荐。 * 模板来自于 * 吸收方面：DPP-4抑制剂均具有较高的生物利用度，并且不受食物与否的影响；吸收快，达峰时间通常在1-4h。分布方面：除利格列汀以外，其他四种抑制剂蛋白结合率均较低；代谢方面：沙格列汀主要通过CYP3A4/5代谢，其给药量的约50%被代谢转化为5-羟基沙格列汀，后者也是一种具有选择性的DDP-抑制剂，活性为母体一半，半衰期与母体相似。故与CYP3A4强效抑制剂合用可明显影响二者的浓度，必须调节给药剂量。利格列汀表现出特别长的半衰期，这可能与其具有极强的组织亲和力有关，但迄今为止未见体内过度积累的报道；排泄方面：除利格列汀经肝肠循环后主要以原形药以粪便排泄外，其余主要经肾脏排泄，故利格列汀在肾功能不全的患者中无需调整剂量。 治疗剂量的DPP-4抑制剂会抑制血浆DPP-4酶的活性70%-90%，使GLP-1水平升高约1.5-4倍。 利格列汀与沙格列汀一样，用量最小，5mg/d；维格列汀是唯一一个需要一日服用两次的药品。研究表明，5种DPP-4抑制剂与高脂餐同服时其吸收均略延缓，Cmax不变或最多降低15%，这些差异被认为无临床意义，故它们既可空腹给药，也可在餐时给药。 对于轻微肾功能不全的糖尿病患者，以上五种制剂可以按照常规剂量用药，不需做出调整，但是对于中度或者严重的肾功能不全的糖尿病患者，剂量要相应调整为常规剂量的1/2或1/4。比如沙格列汀在治疗伴有中度\肾功能不全的患者时，用量要从5mg/d降低为2.5mg/d，重度肾功能不全者不推荐使用。阿格列汀对于中度肾功能不全者应调整为正常用量的1/2，对于严重肾功能不全者则要进一步降低为正常剂量的1/4。而如果使用利格列汀来治疗肾功能不全者，用药剂量则不需调整，这是由于利格列汀主要肝脏代谢。与之相反，在治疗轻微或中度肝功能不全的糖尿病患者时，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀使用剂量不需要调整，而维格列汀则不推荐使用，原因为其可引起转氨酶升高。 西格列汀与二甲双胍头对头比较研究 * 在新诊断的2型糖尿病患者中DPP-4抑制剂西格列汀与二甲双胍的研究显示，西格列汀单药治疗24周可降低HbA1C0.43%，而二甲双胍组下降0.57%，西格列汀单药降低HbA1C非劣效与二甲双胍。 * 从表中可以看出，西格列汀对DPP-2、DPP-8以及DPP-9均有很高的选择性。维格列汀虽然对DPP-2的选择性非常好，但是对DP