毒理学基础-生物转运转化案例.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * 零级速率过程（Zero order rate process） 化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发生的过程。 单位时间内消除毒物的量恒定，与体存量无关（恒量消除）。 其算术时-量关系为一直线，而对数时-量关系为一曲线。 部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符合零级速率。 2. 房室模型 毒物 吸收 消除 一房室模型（One-compartment model）：毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈现一致的消除过程。 凡是转运和转化速率相似的组织、器官和体液，均可视为同一房室。这样可将整个机体视为一个彼此相连的房室系统。 房室模型分为两种，一房室模型与多房室模型。 毒物 中央室 周边室 吸收 消除 * 多房室模型（Multi-compartment model)：毒物入血后在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达到平衡前需要有一个分布的过程。 一个中央室，多个 周边室。 * 房室模型： 开放式，大多数化学物符合的模型； 封闭式，毒物仅在各个房室间转运，不从机体排泄或者代谢转化。 * (二）房室模型和时-量曲线 1. 一房室模型的时-量曲线 毒物 吸收 消除 一房室模型的指数方程式： * 2. 二房室模型及时-量曲线 二房室模型的半对数时-量曲线为二项指数衰减曲线。 前段曲线下降迅速，反映化学物从中央室向周边室的分布过程，成为分布相或者快相，速率常数为，alpha; 后段曲线下降较缓，反映化学物的消除过程，称为消除相或慢相，速率常数为 beta。 中央室：C1 = Ae-αt + Be-βt 周边室：C2 = (e-βt - e-αt) B，消除相曲线外推至纵轴的截距；得到消除项理论曲线。 A，分布相曲线的实测值—消除相理论曲线上对应时间点上的计算值，得到的差值，连接起来，得到消除项理论曲线，与纵轴的交叉点为A。 * （三）基本参数 1.表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd)，是指外源化学物在体内的分布容积的重要参数。 只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，因此称为“表观”。 经静脉染毒，一室模型的Vd = X0/C0 (单位：L/kg) Vd越大，表示毒物在体内分布的范围越广。 Vd过大时,提示毒物在体内的大量蓄积。 * ２．消除速率常数（elimination rate constant,Ｋｅ） 　　单位时间内外源性化学物从体内消除的量占体存量的比例。 例如，某毒物的Ke值为0.1/h，表示该毒物每小时约有体存总量的10%被消除。 * ３．曲线下面积（area under curve,ＡＵＣ） 化学毒物从血浆中开始出现到完全消失这段时间内，时-量曲线下所覆盖的总面积。表示以某一途径染毒后在一定时间内吸收入血的毒物相对量. ＡＵＣ越大，外源性化学物从机体消除越慢。 一房室模型：AUC=C0/Ke; 二房室模型：AUC=A/alpha+B/beta hrs AUC 曲线下面积 （一房室模型） 反映毒物体内总量 Area under curve 单位，mg/(L.h) * ４.半减期（t 1/2） 　　指外源性化学物血浆浓度下降一半所需时间。 　　一房室模型半减期＝0.693/Ke 二房室模型 分布相半减期= 0.693/alpha 消除性半减期= 0.693/beta 5. 清除率（clearance, Cl） 指单位时间内机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。 6. 生物利用度（bioavailability, F)：指毒物吸收率 F = AUC(非静脉注射）/AUC (静脉注射) * 二、 生理毒物动力学模型 优点： 多种器官和组织的独特时间-分布过程; 包括生理参数改变时毒物的分布过程; 比较不同物种的体内动力学过程; 使用于复杂的染毒方式。 （一）生理室的构成 室，是体内的一个具有相同化学毒物浓度的专一部位，可以使某个器官的一个特殊功能单位或解剖位置、也可以是彼此分离的完整的器官、或者是如脂肪、皮肤等广泛分布的组织。 由三个单独的、但连接良好的亚室构成： * 1、血管腔； 2、间质间隙； 3、细胞内环境。 解剖学参数：容积(ml或L)； 生理学参数：血流（血流速率Qt, ml/min or L/h）、通气(肺泡通气速率Qp)和消除方面的参数； 热力学参数: 主要是毒物在组织中的总浓度（C）、游离浓度