核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理案例.doc

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理 核苷酸类物耐药现状及危害 目前我国用于治疗慢性乙型肝炎的NAs主要有4种：拉米夫定 (LAM)、阿德福韦酯 (ADV)、替比夫定 (LdT) 和恩替卡韦 (ETV)。在欧美及亚洲的一些国家和地区，还有替诺福韦酯 (TDF) 等。由于不同NAs的抗病毒效力和耐药基因屏障 (genetic barrier) 不同，这些药物长期治疗的耐药率差异显著。根据现有临床试验数据，对于初治慢性乙型肝炎患者，LAM治疗1年的耐药率为24%，治疗5年的耐药率高达70%[7-9]。LdT治疗2年，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的耐药率分别为25%和11%[10-11]。ADV治疗5年，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的累积耐药率分别为42%和29% [12-13]。我国报，ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者5年累积耐药率为14.6%[14]。日本和香港报，ETV治疗3年时的耐药率为1.7%和1.2%[1516]。单药治疗至周400拷贝/ml (69 IU/ml)_，其中10例于32~120周间停用TDF，20例于72~96周间加用恩曲他滨，4例HBV DNA水平(400拷贝/ml (69 IU/ml)，但均未检测到相关的耐药变[17]。 目前，我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在NAs治疗中，存在多种不规范的治疗情况，包括单药序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等。在欧洲、美国、日本和韩国等国家和地区，NAs初治患者中，高效、低耐药NAs使用比例达80%~90%，而在我国大陆，81%的患者仍用低效、高耐药NAs初始治疗，其中30%使用LAM，35%使用国产ADV。对国110个城市741家医院的684显示，LAM经治慢性乙型肝炎患者占39.6%[18]。这除与我国患者的经济条件有关外，还与医务人员对耐药重要性的认识不足有关。 NAs治疗长期抑制病毒复制，能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，从而延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及并发症的发生[19-21]。Sung等[21]的荟萃分析显示，与不治疗相比，用LAM治疗能使HCC发生风险降低78% (相对风险为0.22)。耐药不仅使已取得的治疗效果 (如组织学改善) 丧失，还可导致肝脏病变急剧恶化，使疾病加速进展为肝衰竭，增加肝移植率、HCC发生率和病死率[9, 22-2]。同时，交叉耐药、多药耐药等使后续治疗方案变得复杂和困难，并可能增加发生终末期肝病的风险。 2 核苷酸类物耐药的相关定义 2.1原发耐药突变 (primary drug resistance mutation) 药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降。原发耐药突变株对药物的敏感性降低，但其复制能力低于野毒株[2]。 2.2 继发耐药突变 (secondary drug resistance mutation) 或偿性耐药突变 (compensatory drug resistance mutation) 在原发耐药突变的基础上，突变病毒株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力部分恢复并对药物的敏感性进一步降低[26]。 2.3基因型耐药 (genotypic resistance) 在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒 (HBV) 耐药相关的突变[26]。 2.4表型耐药 (phenotypic resistance) 在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或1个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低 (以EC50表示) [26]。 2.5交叉耐药 (cross resistance) 针对1种抗病毒药物出现的耐药突变，导致病毒对另1种或几种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药[26]。 2.6多药耐药 (multidrug resistance) 至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药[2]。 2.7原发无应答 (primary non-response) 在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月 (12周) 时，HBV DNA下降1 lg IU/ml[4-5]。 2.8部分病毒学应答 (partial virological response) 在依从性良好的情况下，治疗至6个月 (24周) 时，仍能检测到HBV DNA，但下降1 lg IU/ml[4]。判定部分病毒学应答的时间因NAs类别而异，对于低耐药基因屏障NAs，如LAM和LdT，判定时间为6个月 (24周)，而对于高耐药基因屏障NAs，如ETV和TDF，判定时间为12个月 (48周)[2]。 2.9完全病毒学应答 (complete virological response) 在抗病毒治疗