某些风湿性疾病的免疫问题案例.ppt

某些风湿性疾病的免疫问题 披露 非披露 提纲 简要回顾免疫学重要概念 将这些概念应用于三种风湿性疾病 痛风 系统性红斑狼疮 RA 先天免疫系统的功能 先天免疫的模式识别 先天免疫识别模 适应性免疫反应的多样性 107年到109个不同的B细胞和T细胞的受体,并显著的特异性区分微生物 多样性通过体细胞遗传基因片段的重组 特定受体和抗原之间的相互作用导致克隆扩张 克隆扩张产生效应和记忆细胞 先天免疫系统对适应性免疫反应的发展起关键作用 两种信号需要刺激B细胞和T细胞 Signal 1:抗原 T cells -MHC分子提供的肽 B cells -交联表面抗原Ig Signal 2:炎症信号 天生的激活模式识别受体 co-stimulatory Upregulates细胞表面的分子 Upregulates激活细胞因子 先天免疫系统对适应性免疫反应的发展起关键作用 控制免疫反应:限制对感染的反应 机制包括: 清除感染限制抗原,移除刺激 表达式的抑制分子 早期的反应:APC B7 ?? T细胞CD28 Costimulatory 后来回应:APC B7 ?? CTLA4抑制性T细胞 调节性T细胞(群)采取行动抑制炎症 控制免疫反应:预防应对自我抗原 自我分子(蛋白,蛋白多糖等)由于免疫耐受都不具免疫原性，那是它“训练”成不识别self-antigens 中枢耐受 对self-antigens反应强烈的淋巴细胞在时发展过程中被删除 外周耐受 外周self-reactive的淋巴细胞的删除或无效化 共刺激缺失? 无效 重复刺激? 诱导凋亡 调节性T细胞行动 GOUT Disease of innate immunity Uric Acid acts as a DAMP（ DANGER-ASSOCIATED分子模式） NALP-3 inflammasome is the PRR（受体识别模式） Inflammasome activation releases IL-1 IL-1 activates the synovium, recruiting neutrophils into the joint NALP-3 INFLAMMASOME GOUT PATHOGENESIS NALP-3模式识别受体与遗传关联 突变增加NALP-3 Inflammasomes 活性 家族性地中海热(FMF) 在MEFV基因突变, ——编码蛋白pyrin,一个负调节inflammasome者 Cryopyrin-associated周期综合征 ——家族冷autoinflammatory综合症,Muckle-Wells综合症,新生儿发病多系统炎性疾病 ——突变增加NALP-3 inflammasome活动 遗传相关的其他模式识别受体 NOD2 mutations associated with several diseases Crohn’s Disease Graft-Versus-Host Disease Blau Syndrome Early-Onset Sarcoidosis SLE PATHOGENESIS 四个因素在狼疮发病机制中起重要作用 减少细胞碎片清除 TLR-stimulated树突细胞的I型干扰素产生 损失B细胞和T细胞耐受 增加对核酸的自体抗体 免疫复合体存入组织,然后导致激活补充与损伤 SLE PATHOGENESIS –减少细胞碎片的清除 SLE PATHOGENESIS – 耐受丧失与自身抗体产生 SLE PATHOGENESIS 狼疮遗传学 RA PATHOGENESIS:正常SYNOVIUM RA PATHOGENESIS – KEY FEATURES synovium免疫的渗透 滑膜增生与肉芽组织形成 骨的侵蚀,破骨细胞活性 成骨细胞的活性 软骨被侵蚀 RA PATHOGENESIS –免疫渗透 RA PATHOGENESIS –滑膜增生 RA PATHOGENESIS –骨侵蚀 RA PATHOGENESIS –软骨侵蚀 RA PATHOGENESIS -概述 RA PATHOGENESIS -遗传学 Currently identified genetic risk alleles only explain 10-20% of genetic risk Function of risk alleles is not known Strongest risk allele ? “Shared Epitope” Conserved sequence in certain HLA-DR b chains ? MHC molecules involved in antigen present