DNA损伤、突变和修复..ppt

基因突变（gene mutation）: 在生物进化过程中，由于生物体内外环境多种因素的影响，使遗传物质的结构改变而引起遗传信息的改变，均可称为突变。 从分子水平来看，突变主要表现为DNA分子上碱基的改变。 在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤（DNA damage）。 突变的意义 （一）突变是进化、分化的分子基础。 （二）只有基因型改变，而无可察觉表型改变的 突变（基因多态性：用于描述个体之间的 基因型差别现象）。 （三）致死性的突变（利用此特性消灭有害病原 体）。 （四）突变是某些疾病的发病基础。 一、引起DNA 损伤的因素 （一）DNA 的自发性损伤 （二）环境造成的DNA 损伤 二、DNA 损伤的类型 DNA损伤修复：对已发生分子改变的DNA进行补偿措 施，使其回复为原有的天然状态。 一、某些DNA 损伤可以直接修复 紫外线照射可引起核酸链上相邻的两个胸腺嘧啶形成二聚体TT。 光修复过程是通过光复活酶催化而完成的，需 300~ 600 nm波长照射激活。 二、切除修复(excision repair)是常见的修复方式 定义 在有关酶和蛋白质的作用下，去除DNA链的损伤部分，用执行修复功能的DNA聚合酶催化dNTP聚合而填补缺口，最后用连接酶将修复过的链与无损伤的链两端连接起来。是细胞内最重要和有效的修复机制，主要由DNA-polⅠ和连接酶完成。 三、重组修复(recombination repairing) 当DNA分子的损伤面较大时，来不及修复完善就进行复制，损伤部位因无模板指引，复制的新子链会出现缺口。 重组蛋白RecA将另一股健康的母链与缺口部分进行交换，以填补缺口。 健康的母链产生的缺口由pol I和连接酶复原。 原有的损伤仍存在，但随着多次复制，损伤的比例越占越少。 四、SOS修复 SOS是国际海难信号，在此用以表示应急性的复制方式。 除了需要复制、修复的酶系统外，还需重组蛋白RecA及调控蛋白LexA（抑制与SOS修复有关的基因表达）。 机制：DNA严重受损时，RecA作为蛋白水解酶使LexA蛋白水解，从而解除与SOS修复有关的基因的抑制，修复酶系大量表达。 SOS修复系统对碱基的识别、选择能力差，是以牺牲复制的准确性而换取细胞的生存，使DNA保留的错误会较多，从而引起广泛、长期的突变。这是SOS修复的主要特点。人类细胞中尚未发现这种修复系统。 五、细胞周期检查点控制是真核生物 诱导修复的主要机制 一、核苷酸切除修复与着色性干皮病 二、错配修复与遗传性非息肉型结肠癌 三、转录偶联修复与Cockayne综合征（CS） Cockayne综合征（CS） 四、线粒体DNA修复与衰老 P72 常染色体隐性遗传疾，病变涉及多个系统，但皮肤癌易患率很低，有别于XP。 CS由两组基因突变引起： ① CS-A,CS-B/ERCC6 基因突变，患者表现典型CS症状 ② XPB，XPD或XPG 基因突变，患者表现XP-CS症状 P72 线粒体：真核细胞重要的细胞器 ① 氧化磷酸化，动力工厂 ② 产生氧自由基 若不能及时清除，会损伤DNA 研究发现，35岁以上成人心肌细胞逐渐会出现线粒体DNA片段丢失现象，在其他组织中也存在，随年龄增长更为明显。 ① ②③⑤⑥ 并非所有损伤都是有害的，有些突变有利于生物体的生存，因而被保留下来遗传于后代，这就是进化。 有些类型的DNA损伤既不导致立即死亡，也不会形成对生物体有利的结果，因而成为与疾病相关的因素保留于生物体的基因组中。 一般情况下，突变的频率越高，导致疾病的几率就越高。因此，DNA损伤因素和机体修复机制对人体健康和疾病发生都有着十分重要 的意义。DNA损伤修复机制的研究成为许多疾病（遗传病、肿瘤等）机制研究的重要领域。 DNA分子结构的任何异常改变都可以看成是DNA损伤，根据引发因素可分为自发性和环境因素引起的损伤，但有时两者很难区分。 DNA分子结构中含有碱基、脱氧核糖、磷酸，它们的任何异常改变都可看成是ＤＮＡ损伤。由于碱基改变形成的DNA损伤最常见，后果也最严重。 脱氨基：链接。 碱基丢失后，脱氧核糖3‘端的磷酸二酯键易水解，造成DNA链断裂。 环境中许多理化因素都能造成DNA结构的损伤，…一种因素可能造成多种类型的损伤，一种类型的损伤也可能来自不同因素的作用。 烷化剂都是亲电子化合物，分子中带有一个或多个活性烷基，可转移到碱基或主链上的磷酸基，使之烷基化。其中鸟嘌呤最容易被烷基化。许多烷化剂都是致癌物。 烷化剂都是亲电子化合物，分子中带有一个或多个活