从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用绪论.ppt

研究方法 研究目的： 对比亚胺培南2h或0.5h输注在VAP患者体内的TMIC时间 研究方法： 入选年龄18岁的VAP患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：0.5g 0.5h输注 q6h 给药24h； 0.5g 2h输注 q6h 给药24h； 1g 2h输注 q6h 给药24h 评估参数： 评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(Cmax)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CLToT)、分布容积(V)、 血药浓度4倍MIC的时间(T4ⅹMIC) Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563. 延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度 给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血药浓度 平均血浆浓度(mg/L) 时间(h) 亚胺培南0.5g 0.5h输注 亚胺培南1g 2h输注 亚胺培南0.5g 2h输注 Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563. 抗生素杀菌曲线 抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数 AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC 药物浓度 时间 (h) MIC 时间依赖性 TMIC 给药间隔 浓度依赖性 ×100%=%TMIC 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图 不同类型抗生素杀菌曲线 图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 一、PK－PD相关性体外杀菌曲线研究 注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处. * 抗生素疗效的PK/PD参数 时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间 浓度依赖性 峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) TMIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75 杀菌作用特性 PK/PD参数 抗菌药物 浓度依赖性药物 AUC24/MIC Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B 时间依赖性药物 TMIC β-内酰胺类、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种 时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE) AUC24/MIC 阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 β-内酰胺类抗生素 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。 时间依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药物 β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， 时间依赖性抗生素PK/PD指标 ‘ｈｏｕｒ μg/mL） MIC Time above MIC %TMIC：Time above MIC/给药间隔时间 (B/A) BC B A ?-内酰胺类: 优化药物暴露时间 不同的?-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同 疗效最大化所需要的 %TMIC : ~ 60%–70% for 头孢菌素类 ~ 50% for 青霉素类 ~ 40% for 碳青霉烯类 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSW MPC MIC MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW ——Mutation selection window，耐药选择窗 药物浓度在该范围内时 抗生素敏感菌株被抑制 不能抑制发生第一步突变的菌株 耐药菌株亚群选择性增殖 药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓