从基因染色体到临床特征绪论.ppt

例2．45,X/46,X,ter rea(X;X) (pter→cen→q28:: q28→pter) 。 例1 Y染色体上的着丝粒和例2当中的一条X染色体上的着丝粒的DNA组成并未发生改变，但由于位置的变化使它失去了着丝粒的复制特点和功能。 2、位置效应引起基因失活导致的疾病 例1 视网膜母细胞瘤（RB）是一种常见于婴幼儿眼部的恶性肿瘤，可分为遗传型和非遗传型两类。通常认为双眼发病的为遗传型，单眼发病的多为非遗传型。大约有5%的RB患者体细胞可出现13q缺失，虽缺失片段的长度因人而异，但均包括13q14带。通过对不同缺失型RB患者的研究，已将RB基因定位于13q14带，并证明RB基因与酯酶D（ESD）基因位点紧密连锁。 q14 曾报道一例具有X/13易位的RB女性患者，易位断裂点发生在13q13带远侧端，13q14→qter易位到了X染色体上，13q14带完整无缺。迟复制X染色体技术检查，其易位X染色体失活。体细胞杂交和ESD定量测定表明，易位的失活X染色体将其失活效应扩展到了与之相连接的13q14带上，而引起了ESD基因位点和RB基因位点的失活（位置效应），即ESD基因和RB基因功能性丧失（基因失活），导致了与13q14带缺失的同样的遗传效应，即ESD基因活性的降低和视网膜母细胞瘤的形成。 Rb Rb Tr. X ESD ESD 例2 Duchenne型肌营养不良症（DMD）是一种X连锁隐性遗传疾病，其基因位于X染色体的p21带处。患者通常5岁左右发病，逐渐表现出鸭步。查体可见躯干及四肢近端肌肉萎缩，并有翼状肩，腓肠肌、棘上肌、三角肌和三头肌等肌肉有假性肥大现象，最后由于肌肉萎缩导致死亡。通常是带有该隐性基因的男性患病，女性杂合子为隐性基因的携带者，表型正常。近年来，对少数带有Xp21/常染色体易位的女性杂合子患者的研究查明，发现有90-100%的细胞具有一条迟复制的正常的X染色体；而在一些同时具有智力低下的DMD患者中，其易位到X染色体上的常染色体片段常常是失活的，也就是说，这些常染色体上的基因，由于位置的改变（位置效应）而导致了其功能丧失（基因失活），从而使患者表现了部分单体患者常见的特征即智力低下。 3、位置效应引起的淋巴瘤 高度恶性的Burkitt淋巴瘤具有t(8;14)(q24.13;q32.3)易位染色体；恶性程度低的滤泡性小裂开细胞淋巴瘤具有t(18;14)(q21.3;q32.3)的染色体异常。它们的供体染色体8q24.13和18q21.3带分别为原癌基因c-myc和c-bcl2的位点，其共同的受体染色体14q32.3带是免疫球蛋白的重链编码基因的位点；当携带有癌基因的8号或18号染色体易位到带有免疫球蛋白基因的14号染色体上，癌基因与免疫球蛋白基因邻接，由于“位置效应”，癌基因被免疫球蛋白基因激活，引起了淋巴瘤。 1960年Nowell和Hungerford在美国费城发现慢性粒细胞白血病（CML）病人具有一条比G组染色体小的染色体，并命名为费城染色体（Ph1）。70年代用显带染色体证明费城染色体是由t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成的， 4、染色体易位形成的融合基因导致白血病 abl bcr der(22) (p145) NH2-bcr-abl-COOH (p210) 1982年以后通过对Ph1 阳性和阴性CML病人的相应DNA片段的分析证明，两者都存在着c-abl和bcr两个基因的并置，它们在异常的22号染色体上的结构是着丝粒-5’ bcr-abl-3’末端。用分子杂交、核苷酸序列分析和蛋白质分析技术，对正常人和Ph1 阳性CML病人的研究证明，正常细胞含约6kb的正常的c-abl基因转录本，并产生具145KD的c-abl蛋白质（P145）；而Ph1 阳性的CML病人的白血病细胞则含一个异常的约8kb的融合基因bcr/abl的转录本，并产生一种具210KD的异常的杂合的蛋白质（NH2-bcr-abl-COOH）(P210)。由于P210具有酪氨酸激酶的活性，而P145则几乎测不到此酶的活性。从而提示，一个染色体的易位，导致了一个新的融合基因的出现和一种新的能激活细胞的蛋白质的产生，从而始动了细胞的恶性变。 5、 在基因治疗中外源基因插入的 “位置效应” 导致白血病 “基因治疗”被认为是当今生物医学领域发展史上的一个重要里程碑。自1990年第一个基因治疗方案在美国被批准进入临床试验，至今治疗病人数超过5000人，然而基因治疗的发展并非一帆风顺。199