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一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的新药研究进展 制作人：王伦 学号：2150420 班级：化学2015 目录 一、治疗类风湿性关节炎的药物 二、JAK抑制剂类药物（Baricitinib） 三、研究展望 一、治疗类风湿性关节炎的药物 1、类风湿性关节炎 美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病： 心血管病 关节炎病 阿尔茨海默病 癌症 艾滋病 类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯关节滑膜 ,同时心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。 病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚 ,炎细胞浸润 , 纤维组织增生、透明、变性等。 左边为病变关节，右边为正常关节 2、发病机理 发病机理尚未完全明确 ,可能是遗传、感染、免疫调节和自身免疫等因素 ,导致滑膜增殖和炎症反应,引起骨和软骨的破坏 ,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫复合物造成透明软骨和纤维的破坏。 3、治疗类风湿性关节炎的药物[1] 3.1环氧化酶-2 特异性抑制剂 尼美舒利 美洛昔康 环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药(NSAIDs),该类药物能有效减轻急性关节炎的症状 ,主要通过抑制环氧化酶(COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质, 从而改善关节滑膜的充血 、渗出等炎症现象, 达到控制关节肿 、痛的目的。 Rofecoxib Valdecoxib Etoricoxib 该系列药物副作用越来越小，而且药物的半衰期逐渐延长，药效逐渐增强。 Celecoxib 3.2乳清酸脱氢酶抑制剂 来氟米特还被认为是自90年代10余年来开发的第一种专用于治疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。 体外试验显示：它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使细胞浆内P53进入细胞核并造成核的损伤,使活化的T淋巴细胞生长受抑,降低自身免疫反应,对RA有一定的疗效。 来氟米特 总结： 环氧化酶-2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑制剂类药物需长期服用，而且可能会导致产生各类重大的毒副作用，如严重感染、肥胖、高血压、心脏病、性腺抑制等，且病人依从性差。 此外，对于国内制药行业和患者而言，生物制品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。 二、JAK抑制剂类药物 1、JAK[2] Janus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK）家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的作用[3]. 目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1（亦称Janus激酶-1），JAK2（亦称Janus激酶-2），JAK3（亦称Janus激酶，白细胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3）和TYK2（亦称蛋白质-酪氨酸激酶2）。该JAK蛋白质的尺寸范围为120-140kDa，包括其中保留性JAK同源性（JH）结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜在地发挥调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域。 2、JAK抑制剂[3] 在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人类癌症（仅举几个例子）的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也预见到在患有皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗效益。 3、目前研究的JAK抑制剂类药物 4、Baricitinib Baricitinib由Lilly公司与 Incyte 公司联合开发，是一种可口服的小分子JAK 抑制剂，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾病，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎（莱特尔综合征）等疾病的潜在功效。 4.1Baricitinib全合成 4.2Baricitinib的活性及临床研究 (1)活性测试 Baricitinib 能优先抑制JAK1(IC50=5.9 nmol·L-1)和JAK2(IC50=5.7 nmol·L-1)，对JAK1和JAK2的选择性较对TYK2高10倍及对JAK3高70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化(IC50=128nmol·L-1）. (2)动物实验 在佐剂性关节炎大鼠模型(AIA)中，Baricitinib(10mg·kg-1，po) 能抑制JAK1/2信号转导 (抑制率不低于50%)长达8h。 此外，本品(10 mg·kg-1，po) 可使胶原蛋白诱导