开题报告---马丽娟.doc

研究生学位论文开题报告 学 号： 姓 名： 马丽娟 导师姓名： 黄永清 研究方向： .口腔颌面外科 论文题目： MAFB基因多态性在宁夏人群中与非综合征型唇腭裂的相关性研究 院（系）： 口腔医学院 入学时间： 2011年 9月 5日 开题时间： 2012年12月18日 二○ 一二 年 十二 月 十八 日 一、立论依据 （包括研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处） 1、选题背景 唇腭裂是人类最常见的一种出生缺陷,其发病率在1/500～1/1000之间, 不同种族和地域发病率有很大差异[1], 其中美洲印第安人与亚洲人的发病率最高，约1/500 [2]，高加索人居中，约1/10 00 ，非洲人最低，约1/2 50 0 ，我国发病率为1.82/1000[3],在我国出生缺陷的发生率中占第一位或第二位, 在宁夏2007年婴儿出生缺陷的发生率中占第一位[4]，发病率为2.19/1000。 唇腭裂患者不仅存在外形上的缺陷，其饮食、语言等功能也伴有不同程度的障碍，常常造成性格缺陷，影响正常的社会交往，降低生活质量，又因其治疗程序复杂、周期漫长、花费大，给家庭和社会带来沉重负担，严重影响了出生人口素质，因此寻找该病的病因, 进而找到有效的预防手段显得非常重要。 根据全身是否伴发其他畸形,唇腭裂可以分为非综合征型唇裂伴或不伴腭裂 ( non-syndromic cleft lip with or without cleft palate, NSCL/P)和综合征型唇腭裂。大约有20%的唇腭裂与已经发现的400多种综合征有关,这些综合征基本符合孟德尔单基因病遗传模式。大量研究表明NSCL/P 病因是多因素的，可能由某些遗传易感因子和环境危险因子暴露所引起[5-7]。Ardinger 等[8] 报道了第1个唇腭裂关联基因TGF-α，至今已有20 余年。随着人类单倍型图谱的完成，单核苷酸多态性( sin2gle nucleotide polymorphism, SNP), 即单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性, 因其数量众多和易检测性,成为新的第三代遗传标记。SNPs被认为是最重要的人类基因组变异形式,人类基因组中至少存在1千万个SNPs，平均每300个核苷酸内就有一个SNP,是造成正常表型个体间差异的主要原因[9]。 很多涉及NSCL/P 遗传学病因的候选基因分子流行病学研究重复性很差，表明NSCL/P 是一种具有复杂遗传异质性病因的疾病。所以，在相对单一遗传学背景的人群中去验证GWAS 研究结果，对于鉴定该人群特有的NSCL/P 易感基因十分必要,目前基因的筛选、定位以及研究分析方法仍然是NSCL/P病因学的研究难点和热点 。 2.国内外研究现状 人类对基因组变异的认识也在逐步深入。1986年,人类基因组的第一个完整的限制性片段长度多态 (restriction fragment length polymorphism, RFLP)图谱绘制完成,这是人类的第一张分子遗传图谱,标志着人类疾病发生机制的遗传学研究进入了一个新的阶段。而后, 微卫星位点(short tandem repeat, STR)代替了RFLP。此时, 基于家系连锁分析的疾病遗传学机制研究占据了统治地位。1996年, Risch和Merikangas指出, 通过对一般人群进行病例-对照研究,即关联分析,对捕获变异基因具有更高的效力，因而提出了构建人类基因所有变异图谱的全球计划,人类单倍型图谱计划得以启动 目前各种遗传连锁和关联研究，包括全基因组关联分析（genomewideassociation study， GWAS）报道了越来越多的候选基因和染色体区域，如IRF6、FOXE1、BCL3、MYH9、SUMO1、MSX1 和染色体1p22、8q24、10q25、17q22、20q12 等[10-14]。 2010年Terri H Beaty 等[15]在多个人群（包括欧洲，亚洲和中国人群）的多中心合作的1965个核心家系样本的GWAS（Illumina HumanHap550 BeadChip）研究也证实了IRF6基因和8q24.21区段与NSCL/P致病有很强相关性。同时还得出了MAFB和ABCA4两个基因与NSCL/P致病有很强相关性。MAFB基因又称为KRML基因，位于20q12，编码亮氨酸拉链转录因子，此因子不仅在红细胞系的生成调节过程中扮演者重要的作用，还作为引起巨噬细胞活化