截短侧耳素截短侧耳素.doc

截短侧耳索(pleuromutilin)是高等真菌担子菌刚侧耳属pleurots mutilus和plenrots passeckerianus菌种经深层培养产生的一种抗生素，属双萜类化合物，主体骨架是由五元、六元和八元环拼合而成(截短侧耳素及其上市化合物结构见图1)(略），分子式为C22H34O5，相对分子量为378.51，熔点167-168℃。在水中微溶，在乙醇、丙酮以及乙醚中易溶。截短侧耳素及其衍生物可在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，对许多革兰氏阳性菌及支原体(Mycoplasma)感染有独特疗效。 1951年，Kavanagh等首次报道了截短侧耳素结晶状抗菌物质的分离及定性。1976年，knauseder F等对截短侧耳素产生菌Clitoilus passeckrianus的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。在以后的二三十年间，研究人员将重点放在截短侧耳素的结构改造方面，通过对其衍生物的构效关系研究，以期筛选出活性较高而毒性较低的新药物。现对截短侧耳素及其衍生物的作用机理、构效关系以及已上市的几种化合物的抑菌活性、药物代谢及毒性研究等方面做一简单综述。 1 截短侧耳素类化合物的作用原理 20世纪70年代，研究发现截短侧耳素及其衍生物如泰妙菌素以l:l的分子比键合在核糖体大小亚基交界处的肽基转移酶中心附近上位点，主要通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌效果。Hogenauer等通过实验证明。在泰妙菌素的存在下，30s亚基与50s亚基核糖形成不完善的复合物，装配好又很快解离。其结果使肽链的延长阶段终止，即核糖体的P位被泰妙菌素占据后，通过阻止另一个氨酰基同A位结合，阻止完善的起始复合物来发挥蛋白质合成抑制作用。Poulsen等研究发现截短侧耳素结合在细菌核糖体50s亚基的23sRNA上，这些位点在大多数细菌中高度保守，而功能非常重要。通过对泰妙菌素的作用机理研究发现，泰秒菌素是通过其三环核心定位在核糖体50s亚基的肽基转移酶中心，在A位点形成一个紧密的口袋，同时，其三环核心的突出部分覆盖了tRNA结合的P位点，由此直接抑制肽键的形成。正是由于截短侧耳素的这种独特的作用原理，所以该类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性。 2 截短侧耳素类化合物的构效关系研究 截短侧耳素由三环构成主体骨架，最基本的结构是八元环(见图1)。五元环上的羰基和C-11上的羟基是活性必须的，国外大多数研究是对C-14进行化学修饰，从而大大提高其抑菌活性和生物利用度。 截短侧耳素由于C-14含有游离的羟基而没有活性，通过对其C-14位进行结构修饰可以获得对细菌和支原体的抑菌活性有所增强的衍生物。C-14位侧链连接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性极低，连接两个碱性侧链活性也较低，而连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性即发生决定性的改进，如已上市的截短侧耳素衍生物泰妙菌素、沃尼秒林、Retapamulin(SB-275833)等均含有硫醚基侧链。但若用氧原子取代硫醚基团中的硫原子可引起活性的急剧下降。在C-14位侧链接入其他碱性取代基，如胍基或伯胺，则不能达到含硫醚基团衍生物的活性水平，而且在体内容易水解而失活。对C-14位进行酰基化修饰可明显提高最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)。 3 已上市的截短侧耳素衍生物 3.1 泰妙菌素 1974年，Sandoz研究所发现了比截短侧耳素活性高10-100倍的衍生物—泰妙菌菌(tianmulin，结构式见图l，原名：8l.723hfu)，该化合物是将截短侧耳素的C-14羟基替换为(二乙胺乙基)巯基，它除了截短侧耳素所具有的抗菌活性外，对志贺氏菌、克雷伯氏菌以及大肠杆菌均显示出较强的活性，是目前市场上常用的兽用抗菌素之一，主要以饲料添加剂的形式治疗猪胃肠道以及呼吸道感染。 3.1.1 泰妙菌素的体外抑菌活性 泰妙菌素在体外具有显著的抗菌活性及较宽的抗菌谱。1975年，Drews等报道泰妙菌素对链球菌、葡萄球菌等革兰氏阳性菌抑制活性很高，其MIC50值分别为0.015μ/mL和0.625μg/mL 对志贺氏菌、克雷伯氏菌及大肠杆菌也有较高的抑制活性，而且在弱碱性条件下比在酸性和中性条件下活性更高。此外，泰妙菌素对42株革兰氏阳性、阴性厌氧菌的多数呈现显著的抑制作用和杀灭作用。然而，泰妙菌素最重要的生物学活性是对多种支原体(如鸡毒支原体、鸡败血性支原体、肺炎支原体等)、猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等均有良好的抗菌活性。Hanan P C等报道，泰妙菌素对猪肺炎支原体的MIC50为0.039μg/mL，对鸡败血支原体的MIC50为0.042μg/mL。For