华法林的正确应用-1.ppt

华法林的正确应用 湖北民族学院 附属民大医院 心血管内科 胡建华 2012年1月 一、概述1、华法林的效果和安全性评价 华法林已诞生80多年，但目前仍是唯一可靠的口服抗凝药。 抗栓效果好，得到了无数临床实验的证实。 用好了很安全，其安全性与阿司匹林比较无明显统计学差异。 价格便宜，用药效价比非常高。 用不好，不但效果不好，也不安全。 因此，华法林的安全性一直是大家关心的问题！ 2、华法林的主要缺陷 药代动力学：不同的人口服相同剂量的华法林，其抗凝效果并不一样；即使是同一个体，在不同的时间阶段，其效果也会有很大的变化。 药效学：由于药代动力学的特点，造成华法林的药效学也随时可以发生波动。 起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗栓水平。 需要监测：使用华法林必须监测INR。 安全性：用不好会带来安全性的担忧。 3、华法林作为对照药存在的问题 二、华法林的作用机制1、作用环节 2、作用机制 肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（VK依赖性凝血因子）需要经过羧化才能获得活性。 羧化的过程需要还原性VK的参与。 华法林通过抑制VK的还原过程，从而抑制肝脏合成的凝血因子的活化，使其停留在有抗原而无活性的阶段。 三、华法林的药理学1、药代动力学 华法林口服生物利用度高，在健康个体口服90分钟后血药浓度可以达到高峰。 华法林在血浆中几乎100%与血浆蛋白结合，其消旋体的半衰期约为36-42h。 孕妇胎儿中华法林的血药浓度与母体接近。 但人乳汁中未发现有华法林的存在。 2、剂效反应 华法林的剂量反应变异性非常大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 这些因素包括药代动力学（在吸收及代和代谢清除方面的差异）和药效学方面（对一定浓度华法林止血反应的不同）。 技术上的因素也影响剂量反应关系，如验前因素、实验试剂、报告的准确性以及病人的依从性等。 3、华法林的代谢酶 现在口服的华法林是一种外消旋体的混合物，为异构体，包括R和S。 华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构体主要经过细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的IA2和3A4进行代谢。 酶清除的半衰期，外消旋体混合物为37±15小时，R异构体为43±14小时，S异构体为32±12小时。 4、华法林的代谢 华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物仅有微弱的抗凝作用，因此肝功能若出现问题，对华法林的代谢会有影响。 华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，以原形从尿中排除的华法林非常少，故肾功能不全，甚至透析患者也不需要调整剂量。 老年人对异构体R的清除略低于年轻人，而异构体S的清除则不受年龄的影响。 大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量也产生同样的抗凝效果。 5、影响华法林代谢的因素 药物：某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成，或是影响其代谢，从而影响华法林的药代动力学。 食物：食物中VK的摄入或吸收的波动也会影响华法林的疗效。 肝功能：肝功能不全使凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。 高代谢状态：如甲亢，增强凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。 遗传因素：是影响法华林剂量反应关系一个非常重要的因素。如肝脏华法林代谢的酶（细胞色素酶），还有环氧化物酶等。 对于抗血栓来说，主要看凝血酶原（Ⅱ、Ⅹ因子），这两个因子的下降主要代表华法林的抗栓效果。 体外实验证实：华法林的抗凝效果2天就产生了，但其抗栓效果则需要连续治疗6天。 6、华法林与其他药物的相关因素 广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内VK含量下降，增强口服抗凝药的效果。 抗血小板药与华法林有协同作用，出血副作用增加。 水合氯醛、羟基保太松、甲磺丁脲、奎尼丁等可置换血浆蛋白，使血浆法华林的浓度增高，作用增强。 水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西米替丁等因抑制肝药酶而减少了华法林的肝脏代谢，使华法林的作用增强。 巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等，因诱导肝药酶，可增强华法林的代谢，使其作用减弱。 口服避孕药可增加凝血活性，使华法林的作用减弱。 四、PT/INR测定1、PT与凝血因子 PT可反映4个VK依赖性凝血因子中的3个（ Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的促凝活性，但华法林的抗栓作用主要依赖于凝血酶原（Ⅱ）的下降，其半衰期约72h。 由于Ⅶ因子与蛋白C的半衰期短（6-8h)，应用华法林后， Ⅶ因子与蛋白C的水平很快下降，此时测定的PT主要反映的是Ⅶ因子的水平，其他凝血因子（如Ⅱ因子）的下降，则要延迟28-48h，在此之前由于蛋白C的下降，可能会有短暂的高凝状态。 2、PT测定的原理 在被检血浆中加入钙离子和第Ⅲ因子，测定其凝固时间，即凝血酶原时间。 PT是外源性凝血活性的综合性检查。 3、PT报告的方法 4、PT比值与INR的比较 5、INR的计算公式（WHO，in 1983） INR（