疼痛和基因分型..doc

3.基因多态性与疼痛 王中玉郑州大学第一附属医院疼痛治疗是临床麻醉的一个重要方面。很早就发现癌性疼痛、慢性疼痛和手术后疼痛个体间巨大差异，以及个体间阿片类药物需要量的差异，促使人们对这种差异强烈的探索愿望。随着对基因研究，多基因与疼痛相关。特别是从2003年人类基因组计划完成后，有关治疗药物与相应疾病的遗传标记和表型变异性研究被广泛开展。人类基因组计划揭开了几乎全部的人类基因序列，这也为疼痛的基因研究创造了可能性。人们可以据此在不同层面上研究影响疼痛感知、疼痛敏感性和疼痛状态的基因基础也能据此开拓和发展新的基因治疗方法和药物。 以，在药物作用机理尚未完全阐明之前，药物就已经被应用于临床治疗疾病。基于家族性遗传病的研究方法，把疾病的病理状态与特殊的基因联系起来的试验方法为药物研究提供了一个崭新的思路。对于一系列基因易感性疾病而言，高选择性的药物有可能被制成[1]。这些高选择性的药物可以根据患者的遗传基因学特征而被修饰，从而提高其治疗效果[2]。 术前基因多态性序列测定仍然是一项昂贵的工程。对其性价比和是否确定能够预测并改善患者的治疗过程仍难以最后确定[3]。尽管大量的研究曾揭示基因多态性与麻醉和疼痛关系密切而且这类研究的数量越来越多。但是，仍然有很多因素限制了这些信息被广泛传播和应用实施[1,3]。 基因多态性是影响疼痛敏感性的基础，候选基因如COMT基因、OPRM1基因等。从不同角度和不同方进行的大量的研究如受体基因多态性、转运蛋白的基因多态性、代谢酶的基因多态性以及特殊治疗药物和伤害性感受系统靶点的基因研究。鉴于严重疼痛和慢性疼痛患者个体间的巨大差异，患者的基因背景可能为我们提供重要的信息，并极大地促进疼痛治疗策略的。 本选择被大家广泛认可的与疼痛相关基因包括离子通道基因、μ阿片受体基因（MOR）、COMT基因、转运蛋白基因、代谢酶CYP基因、炎症细胞因子类基因和ATP相关基因等以及其多态性述。 1. 离子通道基因 Cox等[4]在分析一个巴基斯坦无痛家族时发现了位于常染色体2q24.3编码钠离子通道α亚基[Na(v)1.7]的SCN9A基因突变该基因的突变导致Na(v)1.7通道失去，从而导致个体先天性痛感知障碍。离子通道基因多态性与疼痛关系最有力证据。进一步研究，SCN9A基因[5]。另外还有CACNL1A4（）SCN1A等编码基因的多态性也疼痛以及疼痛相关疾病[6,7]。离子通道基因多态性研究深入给人们提供一系列疼痛研究疼痛治疗的新方法和新思路。2. 阿片受体基因 阿片类药物是治疗急、慢性疼痛的主要药物。因此，阿片类药物作用受体的相关基因很有可能参与疼痛感知的调节。包括影响信使RNA稳定性的交替剪切、变异和翻译效率等转录后事件，都能通过转录因子调节这些阿片类受体相关基因的表达。 阿片类受体有三个主要的G蛋白偶联受体亚型μ、δ和κ。本质地决定了机体内阿片类药物的镇痛特性[8,9]。μ阿片受体（MOR）是主要的阿片类受体，其编码区位于阿片类受体μ1基因即OPRM1，位于第6号染色体上。OPRM1等位基因的变异会明显影响外源性阿片类药物的需要量[10]。 μ阿片受体在疼痛生理性防御系统中介导内啡肽。μ阿片受体阿片类药物的主要作用。前已知μ阿片受体基因突变位点有多个最早报道的突变是S268P，使受体及G蛋白耦联，导致β-内啡肽和吗啡的作用大突变频率较低()，临床意义有限。与镇痛相关有R260H、R265H和N40D。基于等位基因突变频率的发生情况，只有很少的μ阿片类受体基因突变会影响到阿片类药物的治疗作用。A118G单核苷酸多态性μ阿片受体最常见的，即OPRM1A118G基因多态性突变位于μ阿片受体外显子区第118位的核苷酸，鸟苷酸G取代腺苷酸A，这个替致μ阿片受体细胞外N末端第40位氨基酸天冬氨酸代天冬酰胺，结果导致μ阿片受体区域一个糖基化位点丢失。突变后的受体与β-内啡肽的亲和力增强，从而影响阿片类药物的受体作用。相对于野生型纯合子（AA）和杂合子（AG）个体，突变型纯合子（GG）表现出对阿片类药物反应降低，需要更多的阿片类药物进行镇痛[11-13]。 OPRM1A118G基因多态性等位基因突变频率在高加索人为10-15%。中国汉族人群突变频率约为30%[14]。OPRM1A118G基因多态性显著调节伤害性刺激感知。而对非伤害性刺激和皮层活性无明显影响。因此，该基因位点的突变参与了复杂的伤害性刺激感知调节；也参与了伤害性刺激感知个体间差异的形成[15,16]。该碱基变化被发现影响到吗啡-6-葡糖苷酸的缩瞳作用，而吗啡-6-葡糖苷酸是吗啡的主要活性代谢产物[17]。携带两个118G等位基因的个体，吗啡-6-葡糖苷酸的作用明显弱于杂合子和野生型纯合子。最近的研究证实，影响左美沙酮短期效应的基因药理学因素就是OPRM1A118G