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正确看待他汀肝脏安全性 ——他汀肝脏安全性的评价 王 瑞 英 山西医科大学第二医院心内科 他汀与肝脏 他汀治疗期间出现肝酶异常? 慢性肝病患者能否安全使用他汀？ NAFLD患者使用他汀有无益处？ 肝功能化验单 诊断策略 病情评估 是否一过性转氨酶升高? 是否肝源性转氨酶异常? 是否合并肝功能不全症象? 非肝源性转氨酶升高 心肌损害、肺栓塞 溶血、再障 肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 甲状腺疾病 剧烈运动 巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常5xULN，否则考虑肝脏累及， 通常合并LDH、CK等酶学改变 孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害 肝炎和肝功能不全症象 临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状 实验室检查：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？） 他汀诱导的肝酶异常的特点 他汀治疗的共性特征：剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高3xULN 见于开始治疗或增大剂量的头3个月内 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶升高的发生率 他汀引起肝酶升高的剂量依赖性 他汀相关肝酶异常的转归 他汀与肝功能衰竭 肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群 肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击 在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭 所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生 诊断策略 病情评估 是否一过性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶异常 是否合并肝功能不全症象 美国成人血清转氨酶升高病因分析 血清转氨酶异常危险因素分析 减肥对超重成人ALT的影响 结果： 17例体重下降 10% , 18例 10%, 4例体重增加 平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.3% 体重下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退 NAFLD治疗 不明原因转氨酶升高原因分析 高脂血症患者肝酶异常的对策 正确对待转氨酶升高 警惕重症肝炎/肝衰竭 加强代谢紊乱的控制 避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥 联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣 停用可疑损肝药物 他汀相关转氨酶异常的处理 他汀所致无症状性转氨酶增高 轻度增加，无需停药 半月内持续两次 3xULN，减量或换药 出现肝功能不全症象者 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀 联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷 肝酶异常患者能否使用他汀 不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估 美国脂质协会他汀安全性评估建议 下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？ 慢性肝病？ No, 2B； 代偿期肝硬化？ No, 3D； 失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes, 2D NAFLD/NASH？ No,1B 代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性 他汀在NAFLD治疗中的应用 NAFLD----当代医学领域的新挑战 患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。 单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。 脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。 脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。 NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。 NAFLD的治疗目标 ---中国脂肪肝防治指南2006 鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此， 首要目标：控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生； 附加要求：防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。 亚太地区NAFLD的处理原则2007年 寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。 NAFLD患者使用他汀类药物是安全的， 根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。 中国NAFLD诊疗指南：调脂药物参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标 用药目的 ：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？ 在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后 TC＞6.46