未折叠蛋白反应.docx

未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为未折叠蛋白反应（UPR）。而且，至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。UPR，一种保守系统发生信号路径，是内质网的检测器，检测折叠能力的不足并，感知错误折叠的胁迫，从而根据内质网状态来交流信息来调控振和基因表达。UPR的激活是通过对内质网膜表达的调节，用新合成的蛋白质折叠基质填充来满足需要。这种长期大范围转录调控伴随着进入内质网的蛋白质流量瞬间减少。这样UPR建立并维持的稳态的无数其他循环的一个范例。复杂的细胞器安排发生元件的分子水平上得到阐明时，细胞生物学进展才能完美体现。UPR就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。一个阈值来保证各部分组装的精确性，离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。错误折叠蛋白滞留在ER内部，被排到细胞液后被蛋白酶体降解，这个过程成为内质网相关蛋白降解（ERAD）。ERAD在不能引起UPR的细胞中是必须的，这也体现了多台不能回到他原来的状态的重要性。UPR的延长意味着ER应激没有得到缓和，稳态没有得到恢复，这关联细胞的生死。同时也说明，保证凋亡可能涉及防止机体退化，劣种细胞缺乏保证精确的信号组分。生死抉择基于内质网应激能否得到及时缓和，这也很好的解释了UPR在各种人类疾病中重要角色。如果细胞稳态失衡，杀死细胞对整体有利，UPR会是促使细胞凋亡的执行者，或是防治坏死细胞伤害机体的卫兵。蛋白质错误折叠造成的疾病种类有：视网膜炎，（一种视网膜发育过程中突变的视紫红质折叠导致的视网膜恶化的遗传病，另外一个例子是二型糖尿病，胰岛B细胞因为胰岛素产量过度要求而妥协。第二大类型涉及病毒感染，利用UPR来增加内质网组装能力来满足病毒的复制。相似的，有一种类型的癌症，尤其是分泌细胞的癌变，如多发性骨髓瘤利用UPR的细胞保护功能来满足自身增殖的需要。基于UPR活性结果分歧是否存在一个操作来治疗性的干预UPR还不清楚。所以发展UPR的信号传导分子机制的精确理解，并且研制有选择的调节通路步骤显得尤为重要。三种UPR信号传导器UPR主要的三种通路已被证明。所有通路格子新号传到通路平行进行。各通路根据一组内质网膜跨膜信号转道蛋白来命名：IRE1(抑制物阻抗性酯酶)、PERK(双键RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶)、ATF6(活性转录因子6)内质网膜上三种起信号转传导作用的跨膜蛋白。IRE1通路存在低等生物中最为保守的通路。伴随进化多细胞生物中才有了PERK和ATF6通路。不同的细胞类型中UPR有不同的体现。而且多重多样的基因编码ATF6家族蛋白，不如动物细胞中两类IRE1同源，暗示细胞类型的分化仍旧不得解。无论那种通路的激活都会导致b-ZIP 转录因子的产生，单独作用或相互合作来激活靶基因。ATF6是最初被合成的内质网膜跨膜蛋白，是能够大量内质网域的转录因子。未折叠蛋白一旦累积，ATF6就被装入运输囊泡，被运往高尔基体。在高尔基体ATF6被两个蛋白酶S1P和S2P水解，自由的N末端进入细胞核并激活UPR靶基因。ATF6靶基因重要内质网腔内蛋白和内质网折叠有关。例如，Bip(热休克蛋白家族的一员)。蛋白质二硫键异构酶和葡萄糖调节蛋白94（GRP94;Hso90家族的一员）。固醇调节元件结合蛋白是哺乳动物控制固醇生物合成的转录因子ATF6用和SREP相同的酶。然而，SREP在内质网内部调控机制很好理解，ATF6如何应答ER应激的机制就鲜为人知了。它的ER腔内没有显示与其他蛋白的同源性。ATF6和BIP有关联，BIP在ER应激中的作用有助于UPR的激活。AT