唐力作用机制及药代-1.ppt

唐力?产品知识介绍 第1部分 那格列奈结构特点和作用机制 磺脲类药物具备两个活性基团 那格列奈的化学结构与磺脲和瑞格列奈有本质区别——无磺脲和氯茴苯酸基团，但空间构型类似磺脲基团 唐力?的作用机制 那格列奈作用机制上的特点 那格列奈快速关闭KATP通道，快速开放 那格列奈快速起效的机制 尚无定论 有人推测，磺脲类药物与受体结合后，需要进入β-细胞内发挥作用，而那格列奈在胞外发挥作用 体内起效时间还受药物吸收速率、药物与受体结合速率影响 那格列奈作用短暂的机制 药物疏水基团少（甲磺丁脲、格列齐特、美格列奈、那格列奈疏水基团少）易与SUR解离，疏水基团多（格列本脲、格列美脲、瑞格列奈）结合牢固 促泌剂对KATP通道的亲和力 甲磺丁脲那格列奈瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、格列齐特 那格列奈快闭 不增加胰岛素分泌总量 快闭快开 ，“保护”胰岛细胞 那格列奈降糖作用具有葡萄糖依赖性 葡萄糖浓度增加那格列奈促泌作用加强 KATP 通道的生理作用 那格列奈对B细胞的高选择性 避免对缺血预适应的负面影响 第2部分 那格列奈的药代动力学 药代动力学 肝功能不全人群药代动力学 肾功能不全人群药代动力学 唐力?药代动力学参数 快速吸收 Cmax 随进食增高，Tmax约为1小时 餐前1-30分钟给药血药浓度无显著差异 餐后给药吸收延迟 清除快速 t? ~1.5 小时 唐力?药代动力学不受食物成分影响 随机试验, 6阶段交叉设计, 健康志愿者 (n = 12) 三餐组成 高脂肪 高碳水化合物 高蛋白质 Starlix 60 mg 餐前10 min给药 药代动力学及药效学参数均不受食物成分的影响 药代动力学及药效学参数在不同食物喜好的人群中无显著差异，例如北美、欧洲、日本人群 唐力?的代谢途径 药物相互作用 临床药物相互作用研究显示，唐力?对下列药物的药代动力学无显著影响，其自身药代动力学也不受这些药物影响 双氯酚酸 (2C9底物) 地高辛 华法令 (2C9、3A4的底物) 曲格列酮 (2C9、3A4诱导剂) 唐力? 的血浆蛋白结合率高，主要与白蛋白结合。体外试验发现，其与下列高蛋白结合率的药物之间无显著相互作用。 速尿, 普奈洛尔, 卡托普利, 尼卡地平, 普伐他汀, 格列本脲, 华法令, 苯妥英, 乙酰水杨酸, 甲磺丁脲, 二甲双胍 Child-Pugh 肝功能评分 肝硬化患者中那格列奈单剂药代动力学研究 单剂量，开放，平行组 药代动力学研究； 研究人群：健康志愿者和活检证实肝硬化各8例，后者条件 Child-Pugh分级 ≥5 和≤11； 活检显示肝脏纤维化伴结节再生 肾功能正常 排除标准 3个月内出现过内脏出血 中重度脑病的症状或病史 门脉分流手术史 中重度腹水 凝血酶原时间超过18秒，或血小板计数 50.000/mm3 单剂量给予那格列奈120mg后血药浓度曲线 健康志愿者和肝硬化组那格列奈药代动力学参数 那格列奈的平均血浆蛋白结合率 肝硬化患者中那格列奈单剂药代动力学研究 无不良反应报告； 肝脏功能的变化 对那格列奈的药代动力学参数没有显著性影响。 对那格列奈的药物浓度没有显著性影响。 对那个列奈的清除没有显著性影响。 对于血浆蛋白质结合率也没有显著影响。 可能的原因 高度结合蛋白的能力 肝功受损和肝脏疾病没有改变那格列奈的游离药物浓度 需代谢的游离药物低于肝药酶的饱和值 由于那格列奈的半衰期短，肝功不全者，每天三次餐前之剂量不可能会出现蓄积。 结论和唐力说明书中的描述 对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整。 轻度至中度肝功能不全(hepatic disease) 的2型糖尿病患者,那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度。 尚未对严重肝病患者服药情况进行研究, 因此严重肝病患者应慎用那格列奈。 肾功能评价指标 肾小球滤过率（GFR，临床上常用内生肌酐清除率来代表GFR）是评价肾功能比较可靠的指标。 按照肾功能损害的程度可以分为 1)肾储备能力下降期：GFR减少至正常的50-80%（临床上常用内生肌酐清除率来代表GFR），血肌酐正常，患者无症状； 2)氮质血症期：是肾衰竭早期，GFR减少至正常的约25-50%，出现氮质血症，血肌酐高于正常，但是小于450umol/l，通常无明显症状，可有轻度贫血、多尿和夜尿； 3)肾衰竭期：GFR减少至正常的10-25%，血肌酐显著升高，约等于450-707umol/l，贫血较明显，夜尿增多，水电解质失调，并可有轻度胃肠道、心血管和中枢神经系统症状； 4)尿毒症期：是肾衰竭晚期，GFR减少至正常的10%以下，血肌酐大于707umol/l，肾衰竭的临床表现和血生化异常已经十分显著。 肾功能和唐力?药时曲线AUC没有关联 唐力?在肾功能不全患者中血药浓度与健康对