基因毒性杂质(genotoxic）.ppt

判断是否为基因毒性杂质 高基因毒性致癌物： N-nitroso (亚硝基) azoxy(氧化偶氮基) aflatoxin-like compound(黄曲霉素类) 它们不能用TTC值的方法来进行评价。对这些种类的物质进行风险评价需要特殊的compound-specific 毒性数据。 可能在低于TTC值会有很强的毒性。 序号 基因毒性杂质名称 杂质限度 产品名称 1 保护基溴化物 15ppm 氯沙坦钾 2 邻氨基甲苯 7.5ppm 托拉塞米 3 间氨基甲苯 7.5ppm 托拉塞米 4 对氨基甲苯 7.5ppm 托拉塞米 5 邻硝基甲苯 7.5ppm 托拉塞米 6 叠氮酸 10ppm 坎地沙坦酯 7 叠氮酸 10ppm 缬沙坦 8 溴代异丙烷 15ppm 氯吡格雷氢溴酸盐 9 联苯溴化物 3.4ppm 缬沙坦 10 联苯溴化物四氮唑 4ppm 缬沙坦 11 5-氰基苯酞 25ppm 西酞普兰氢溴酸盐 12 5-氨基苯酞 25ppm 西酞普兰氢溴酸盐 13 硝基化合物 25ppm 西酞普兰氢溴酸盐 14 氨基化合物 25ppm 西酞普兰氢溴酸盐 15 硫脲 30ppm 盐酸吡格列酮 16 对氟硝基苯 30ppm 盐酸吡格列酮 17 硝基吡格 30ppm 盐酸吡格列酮 18 酞嗪二酮 0.04% RP-氯沙坦钾 19 联苯溴化物 10ppm RP-氯沙坦钾 20 二甲海因 0.05% RP-氯沙坦钾 21 保护基二溴物 15ppm RP-氯沙坦钾 22 氯沙坦钾二氯物 15ppm RP-氯沙坦钾 23 二溴二甲海因 15ppm 氯沙坦钾保护基溴化物 24 联苯溴化物 10ppm 氯沙坦钾 25 联苯溴化物四氮唑 12ppm 氯沙坦钾 26 游离肼 10ppm RP-氯沙坦钾 27 叠氮酸 15ppm 氯沙坦钾 28 四丁基溴化铵 25ppm 盐酸帕罗西汀 29 叠氮酸 10ppm 厄贝沙坦 30 对甲苯磺酸异丙酯 8ppm 氯沙坦钾 31 溴离子 229ppm 艾他培南 32 对甲苯磺酸乙酯 25ppm 西酞普兰 33 氟苯 15ppm 西酞普兰 34 氯丙胺盐酸盐 120ppm 西酞普兰 35 对氟溴苯 50ppm 西酞普兰 36 甲磺酸乙酯 75ppm S-西酞普兰 38 N-甲基吡咯烷酮 53ppm 厄贝沙坦 39 N，N-二甲基苯胺 2ppm 奎硫平 40 对甲苯磺酸乙酯 37.5ppm 奎那普利 41 对甲苯磺酸乙酯 150ppm 雷米普利 42 对甲苯磺酸乙酯 37.5ppm 依那普利 43 异亚丙基丙酮 100ppm 罗匹尼罗 44 间氯苯胺 15ppm 氢氯噻嗪 45 甲磺酸甲酯 2ppm 依普洛沙坦甲磺酸盐 46 甲磺酸乙酯 2ppm 依普洛沙坦甲磺酸盐 47 3-硝基-2-叔丁氧甲酰氨基苯甲酸乙酯 47ppm 坎地沙坦酯 48 2-氰基-4-溴甲基联苯 47ppm 坎地沙坦酯 49 2-[[(2-氰基联苯基)-4-基]甲基]氧基-3-硝基苯甲酸乙酯 47ppm 坎地沙坦酯 50 3-硝基邻苯二甲酸 47ppm 坎地沙坦酯 51 邻苯二胺盐酸盐 5ppm 替米沙坦 52 邻氨硝基苯 5ppm 替米沙坦 53 邻氟苯胺 5ppm 替米沙坦 54 氯沙坦钾二氯代物 15ppm RP-氯沙坦钾 55 保护基溴化物 15ppm RP-氯沙坦钾 致癌警示结构 通过日服剂量和可控制的杂质浓度来计算是否超过TTC值 QA 如果无structural alert是否可足够说明该杂质不存在基因毒性？ 答：YES. 无structural alert建立在很好的评价基础上，可通过DEREK,MCASE等软件，能充分说明该杂质无structural alert则可不考虑基因毒性，也不需要进一步研究和确认。 QA 在原料药生产过程中，对于理论推测存在或实际存在的潜在基因毒性杂质质量标准的设定依据是什么？ 答：各种不同情形的潜在基因毒性杂质质量标准可以依据下面的情况来设定： 1. 一个潜在的基因杂质 如果一个潜在基因毒性杂质仅仅是理论上推测存在，也就是说基于理论推测存在但生产中并未实际检测到（由生产工艺开发阶段的研究证实），则不需要将其列入到原料药的质量标准中。 2. 合成最后一步前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质 可不将其纳入原料药质量标准中，但是必须保证该杂质在合成中间体中有合理的控制限度并且在原料药检测结果中明确其含量不超过来源于TTC或其他认可标准的30%.如不能满足这些要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。 3. 最后一步合成中，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质 必须在原料药质量标准中控制该杂质。如果在原料药中该差值的含量不超过TTC或其他认可标准的30%，可实行定期检测。至少要提交