药代动力学..doc

第一章 概述 【什么是药物代谢动力学？】 答：药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学（toxicology）。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，即所谓的ASME、药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。 第二章 药物体内转运 【药物跨膜转运的方式及特点被动扩散特点：顺浓度梯度转运无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象无竞争性抑制作用不需要能量孔道转运特点：主要为水和电解质的转运转运速率与所处组织及膜的性质有关特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点①逆浓度梯度转运常需要能量有饱和④有竞争性抑制作用有选择性 其他转运方式 包括：易化扩散 类似于主动转运，但不需要能量 胞饮 主要转运大分子化合物 影响药物吸收的因素有哪些①药物和剂型的影响胃排空时间的影响首过效应肠上皮的外排疾病药物相互作用1）在体回肠灌流法：在动物麻醉状态下，不切断血管和神经，将待研究的肠段两端结扎，肠管插管，洗净肠内容物，构成循环回路，使药物在肠腔内循环。不同时间测定灌流液中药物浓度变化，可以获得药物在肠内吸收情况。本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 （2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 （3）Caco-2（Cancer colon）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。 缺点：①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。 4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。 药物在其他部位吸收 1.药物在口腔黏膜中吸收：吸收快速避免首过效应 2.药物在直肠中吸收：避免首过效应，避免胃肠道刺激 3.药物透皮肤吸收：剂量小，局部给药，脂溶性 4.药物在肺部中吸收：表面积大，吸收快，避免酶作用 5.药物在眼部吸收：简单经济，可以避免肝脏首过效应，对免疫反应不敏感，适合于蛋白质，多肽类药物。 6.药物在鼻腔粘膜中吸收 7.药物在肌肉中吸收：注射容量有限吗，肌肉血流量影响吸收速率 【药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项平衡透析法 原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。 注意事项：道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不用此法⑥应防止蛋白质的破坏。 优点：成本低，简单易行 缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适 超过滤法ultrafiltration 注意事项： （1） 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜 （2） 注意滤膜的吸附问题 （3） 过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡 原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。 优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。 缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力 影响药物通过血脑屏障的因素 药物因素：药物的脂溶性；相对分子质量 生理因素和病理因素：渗透压；各种作用于中枢神经系统的药物或毒物通过各种方式影响BBB功能；电荷的改变；各种原因引起的脑损伤；炎症及炎症介质通过各种机制促进BBB开放 药物相互作用：