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清洁验证 引用指南 ICH Q7A：第十二部分 验证 12.7 清洗验证 PIC/S和EU GMP的验证指南 7 清洗验证 FDA清洗验证检查指南 药品生产验证指南（2003） 中药生产验证指南 第一篇 第五章 中药生产清洁验证 API工厂清洗验证方面指导 APIC 2000.12 背景 消胆胺树脂的回收事件：1988年 ?? 用来生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂的中间体及其降解产物的污染。这次的交叉污染被认为是由于重新使用回收溶剂造成的。回收溶剂被污染是因为对重新使用溶剂桶控制不利。溶剂桶曾用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂，然后又被用于储存消胆胺生产过程中使用的回收溶剂。该公司对这些溶剂桶缺乏控制，对桶装溶剂未作充分检验并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理。被这种杀虫剂污染的原料药有些被送至其他地方由另外的工厂来制成成品，这就导致了该厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污染，并且依次导致了在该厂生产的各批产品的交叉污染，而那里原本是不生产任何杀虫剂的 清洁验证范围 欧盟GMP附录-15 ?? 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 ?? 非接触产品部分也应考虑（扎盖）。 ?? 应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。 WHO：通常只对设备和产品的接触表面的清洁程序进行验证。同样要考虑与产品或与工艺材料可能的非接触部分。 对于那些难清除的产品，其设备是很难清洁，或者对于那些有着高安全风险，在清洁后不可能达到要求的清洁限度的产品，就应当使用专用设备。 清洁验证的目的与定义 为什么要进行清洁验证？ 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 什么叫清洁验证？ 清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。 清洁验证的必要性 符合GMP要求 ?? 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 ?? 保证用药安全 ?? 延长系统或设备的使用寿命 ?? 提高企业经济效益 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质 FDA清洗验证的要求通则 建立书面标准操作程序（SOP） 其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清洗方法，应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法。 FDA清洗验证的要求通则 化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品的生产。清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。 3206 原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。 FDA清洗验证的要求通则 必须建立书面的清洗方法验证通则 清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证时间 制订专一特定的书面验证计划 记录结果 最终的验证报告 FDA清洗验证的要求通则 理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。 PIC/S 7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和清洗方法。 FDA清洗验证的要求通则 应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很普遍），清洗就会十分困难。清洗操作人员必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培训，从而能够正确清洗系统和阀门。 检查生产工序结束至清洗开始的时间长短，这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。因为残留物质干燥后，会直接影响清洗的效果。 FDA清洗验证的要求通则 无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设备清洗中的微生物菌情况。这需要很多预防措施，而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明：设备的日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。如，设备贮存之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备中。 应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求。从无菌生产中热原控制要求方面而言，这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去大量热原。 清洁验证步骤 1 开发阶段：选定清