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国家药品审评中心 注射剂的无菌保证与工艺研究 药品管理法与药品生产 2001年2月28日修订的《药品管理法》第十条，经修订后明确要求： “药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，…。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。” 生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺 目 录 一、注射剂的特点 二、注射剂的无菌 三、相关知识简介 四、注射剂的无菌保证工艺研究 五、总结 一、注射剂的特点 不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液 起效快、安全性要求高。 无菌 严格控制热原及杂质 二、注射剂的无菌 历史的教训： 1970-1975年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。 2006年，安徽华源的“欣氟”事件：灭菌工艺与无菌检查 方法本身是否经过充分验证——05版药典的新要求。 检测结果有无代表性。 抽检，样本数一般为20/批。 样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布） 计 算 实 例 假设当某批药品的实际染菌率为5%时，如果根据通常取样的数量为20支，则该批药品通过无菌检查的概率 P=(1-q)n=（1-0.05）20 =0.359 即有35.9%的可能性，该批药品将会被判定为无菌。 无菌检查特性数据表 如何保证注射剂 无菌合格呢？ 质量控制的三种模式 检验控制质量（Quality by Test） 不够全面 生产控制质量（Quality by Manufacture） 将质控延伸到生产环节 设计控制质量（Quality by Design，QbD） 全方位的控制、发展的方向 三者互为补充，后者包括前者 保证注射剂无菌的措施 研究阶段 研究设计出符合无菌要求的产品（包括合适的剂型、灭菌工艺、包装材料）——前提与源头 生产阶段 批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产 三、相关知识简介 D值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分钟为单位。一般小于1分钟。 F0值：产品在121℃下的标准灭菌时间。 灭菌率L：某温度下灭菌1分钟所对应的F0值。 Z=10℃时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间 湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。 湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。 过度杀灭法 F0不低于12 适用于热稳定性好的产品 以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段 无菌保证值不小于6 残存概率法 灭菌过程8≤ F012分钟 适用于热稳定性不很好的产品 通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌 无菌保证值不小于6 其它湿热灭菌工艺 F0值低于8的灭菌工艺 热稳定性很差的产品 以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段 不计算F0值，污染概率不大于0.1% 除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很少采用此类工艺 小容量注射剂也较少采用 SAL （无菌保证水平） ：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。 国际上规定，湿热灭菌法的SAL不得低于6。 SAL ＝ F0/D121–lgN0 N0：灭菌前的染菌量 SAL除了和F0 有关，还与染菌量（N0）及所染菌的耐热参数（D121）有关。 F0和SAL的关系： F0=8 N0=100 SAL＝ 8/1–lg100 =6 D121=1时 注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能不同，故验证时应采用实际的药液。 eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌（常规D值在1.5-3.0分钟）在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右，在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟。 无菌保证水平应用实例1 假定N0为100cfu/瓶，D值为1分钟，要达到SAL不小于6，灭菌F0值应达到多少？相当于115 ℃下灭菌多少分钟？ F0=（SAL＋lgN0）×D =（6+ lg100）×1= 8分钟。 换算成115 ℃下的F0 /L115=8/0.25=32分钟。 残存概率法有效的基础： N0≤100， D ≤1。 无菌保证水平应用实例2 某输液采用110℃，30分钟的灭菌程序，起始污染微生物仍为100cfu/瓶，D值为0.5分钟，经计算此时的无菌保证值和残存微生物污染的概率为： SAL= F0/D - lgN0 = L110×t /D - lg100 = 0.08×30/0.5-2 = 2.8 残存微生物的概率为10-2.8＝0.158％ 通过无菌检查的概率为(1-0.158％)20=96.9%。 无菌检查的