13 自身免疫与器移植13 自身免疫与器官移植.doc

第十三章 自身免疫与器官移植 从前面的章节我们已经了解到获得性免疫应答是宿主抵抗外来感染的重要防御机制，对维持机体的健康起着重要的作用。但不幸的是，有时获得型免疫应答清除的抗原不是感染原的，此时往往引起严重疾病。这种免疫应答与针对感染原的获得性免疫在机制方面基本相同，所不同的只是抗原。在第十二章，我们介绍了环境中的抗原是如何引起过敏性疾病和其他超敏反应的。这一章，我们将介绍针对这两类特别重要的抗原所产生的免疫应答：一类是针对自身组织抗原的自身免疫（autoimmunity），这种免疫应答会导致以组织损伤为特点的自身免疫病（autoimune diseases）；第二类是针对移植器官的免疫应答，即移植排斥（graft rejection）。我们将进一步探讨这些疾病的发展进程，以及导致这些不良获得性免疫应答的机制。 自身免疫直接针对自身抗原 自身免疫病是针对自身抗原的获得性免疫反应。针对外来抗原的获得性免疫反应的正常效应是清除外来抗原。例如，杀伤性T细胞清除病毒感染的细胞，可溶性外来抗原形成抗原抗体复合物后被单核巨噬系统（如巨噬细胞）清除。但是，当自身抗原引发获得性免疫反应后，由于免疫效应系统不可能将这些自身抗原完全清除，就会产生持续的免疫反应，引起组织的慢性炎症损伤，这种损伤甚至有可能是致死性的。自身免疫引起组织损伤的机制与保护性免疫和高敏反应在本质上是相同的。表13.1列出了几种常见的自身免疫病。 我们知道获得性免疫反应是由抗原特异性T细胞激活的，而自身免疫反应的激活也是如此。由此，自身抗原特异性T细胞就会直接或间接地引起组织损伤：细胞毒性T细胞和TH1异常激活的巨噬细胞直接引起广泛的组织损伤；异常的T辅助细胞可使自身反应性T细胞产生自身抗体。自身免疫是T细胞和B细胞受体高度多样性的结果，这种高度多样性确保它们可识别几乎所有的病原体。虽然在成熟过程中，大多数与自身抗原高亲和力的受体被清除，但仍有一些低亲和力的自身抗原反应性受体被保留下来。虽然现在还不清楚自身免疫是怎么发生的，但是环境因素和遗传因素，尤其是MHC的基因型非常重要。一过性的自身免疫广泛存在，但是只有持续的自身免疫引起组织损伤后才有临床意义。在这一部分，我们将探究自身免疫的类型以及它引起组织损伤的机制。在本章的最后一节，我们将探讨自身免疫耐受缺失和自身免疫反应启动的机制。 根据免疫病理机制对自身免疫病进行分类 症状 自身抗原 结果 Ⅱ型超敏反应：针对膜表面或基质抗原的抗体 自身免疫性溶血性贫血 Rh血型抗原，I抗原 由补体及FcR阳性的巨噬细胞导致红血细胞破坏，贫血 Goopasture氏综合症 血小板整合素，GpⅡb:Ⅲa 异常出血 寻常性天疱疮 上皮钙粘蛋白 表皮内大疱 急性风湿热 链球菌细胞壁抗原，与心脏肌肉组织交叉反应的抗体 关节炎，、心肌炎，心脏瓣膜瘢痕 Ⅲ型超敏反应：免疫复合物介导的疾病 原发性冷球蛋白血症 类风湿因子，IgG复合物（伴或不伴有丙型肝炎病毒抗原） 系统性血管炎 系统性红斑狼疮 DNA、组蛋白、核糖体、snRNP、scRNP 肾小球肾炎、血管炎、皮疹 类风湿性关节炎 类风湿因子IgG复合物 关节炎 Ⅳ型超敏反应：T细胞介导的免疫疾病 胰岛素依赖性糖尿病 胰岛β-细胞抗原 β-细胞破坏 类风湿性关节炎 不明的关节腔滑液抗原 关节炎症及损毁 实验性变态反应性脑脊髓膜炎、多发性硬化 髓鞘碱性蛋白、脂蛋白、髓鞘少突细胞糖蛋白 脑组织CD4 T细胞浸润、瘫 痪 图13.1 根据组织损伤的机制对自身免疫病的分类 可以采用超敏反应相同的分类方法，即根据免疫应答的类型和引起组织损伤的机制对自身免疫病进行分类。超敏反应的免疫病理机制见图12.2，而由IgE介导的I型超敏反应不会引发自身免疫病。另外有些自身免疫病其抗原是细胞表面受体，由于改变了信号通路而致病（见后面的图13.11）。有些免疫病理机制可以涉及到许多自身免疫病。如在类风湿性关节炎中，涉及多个免疫病理机制。 13-1 特异性针对自身抗原的获得性免疫应答可以引起自身免疫病 在免疫学研究早期，人们就发现具有强大防御功能的免疫系统如果针对自身抗原发生反应，可以引起严重的组织损伤；Ehrlich称这种反应为可怕的自身中毒症（horror autotoxicus）。正常个体不会持续地针对自身抗原产生获得性免疫反应。一过性自身免疫虽然也会引起组织损伤，但极少引起严重的组织损伤。尽管自身免疫耐受是一种普遍规律，但某些个体确实有针对自身组织的获得性免疫反应持续存在，从而发生Ehrlich所预言的严重组织损伤。 用遗传易感性实验动物做研究，如果将遗传背景相同动物的组织与强烈的免疫佐剂（含有细菌