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[第二章工艺研究第三章稳定性研究
新药研究与开发 第二章 新药的工艺研究 第一节 中药天然药物制剂工艺研究 一、提取、纯化工艺研究 1、常用提取方法:水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法。 其它方法:酸水、碱水、酶解、超临界提取等。 2、提取纯化工艺参数:正交设计法、均匀设计法、单因素考察法 醇回流因素:醇浓度、溶剂用量、次数、时间 水煎煮:次数、溶剂用量、时间 水平:3 常用:L9(34)、L9(33)表 3、提取纯化工艺评价指标 有效成分:得率、纯度 有效部位:得率、含量、主成分组成稳定 单方或复方:多成分,毒性成分 二、浓缩、干燥工艺研究 常用方法:常压浓缩、减压浓缩,真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥 评价指标:色泽、外观、吸湿性、有效成分含量 三、制剂成型性研究 中药制剂要求: 三效:高效、速效、长效 三小:剂量小、毒性小、副作用小 五方便:生产、运输、贮藏、携带、使用方便 1、剂型选择考虑因素 (1)临床需要及用药对象 (2)药物性质与处方剂量 (3)药物的安全性 (4)注射剂:特别关注安全性、有效性、质量可控性及临床需要 (5)剂型改革:强调必要性和合理性 2、制剂处方设计 (1)辅料的选择 辅料应符合药用要求,注意内服与外用; 尽可能少辅料用量下获得良好的成型性。 (2)制剂处方筛选:单因素法、正交设计、均匀设计 3、制剂成型工艺研究 (1)基本原则 注意实验条件与中试、生产的衔接; 对单元操作或关键工艺,应进行考察 (2)评价指标:不同剂型差异较大 片剂:颗粒流动性、与辅料混合后的物性变化、物料可压性、吸湿性等 四、中试研究 1、目的:验证工艺的合理性、可行性、劳动保护、环保、成本等。 2、中试产品用于质量标准研究、稳定性考察、药理毒理及临床研究。 3、中试量:处方量(1000粒)10倍以上—10000粒以上;装量≥100ml液体制剂适当扩大量。 4、生产3批,有详细记录。 5、药材购买发票、检验报告,计算转移率。 第二节 化学制剂工艺研究 一、剂型的选择 1、药物理化性质与生物学特性 胃中不稳定:不宜开发成胃溶制剂 水中不稳定:粉针剂、口服固体。如头孢类抗生素 肝首过:非口服给药 2、临床治疗的需要 3、临床用药的顺应性 4、生产可行性与成本 二、处方研究 (一)原辅料性质 1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究 (二)处方设计和优化 1、制剂基本性能评价:单因素、正交设计 2、稳定性评定 3、临床前和临床评价 三、制剂工艺研究 (一)工艺设计 设计几种基本合理工艺考察,注意实验与生产衔接。 (二)工艺研究 1、考察主要环节和代表项目对质量影响 2、连续生产3批,考察重现性 3、工艺研究数据 原辅料及辅料; 工艺操作步骤及参数; 关键工艺环节的控制指标及范围; 设备种类和型号; 制备规模; 样品检验报告 第三节 生物制品工艺研究 生物制品:以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料制成。 1、生物学特点:种属差异、免疫原性、多功能性 2、理化性质: (1)生理活性强、针对性强、用量少 (2)活性物质含量低、结构复杂、稳定性低 3、工艺特点 严格无菌操作,低温操作 小 结 新药工艺研究包括以下内容: 制剂处方:辅料选择与用量、稳定性 制法:操作步骤及参数 工艺流程:关键环节的控制指标及范围 工艺合理性研究:单因素考察、正交设计 中试资料及参考文献 第三章 新药的稳定性研究 第四章 新药的稳定性研究第一节 稳定性研究内容 一、影响因素试验(influencing factor test) 1、高温试验:60℃,10天;发生显著变化,40℃试验。 2、高湿度试验:25℃,相对湿度(RH) 90%±5%,10天;吸湿增重5%以上,RH 75%±5%试验。 *饱和溶液 NaCI 75%,KCI 92.5% 3、强光照射试验:4500±500lx,10天 *均第5、第10天测定 二、加速试验法(accelerated test):在超常条件下进行实验,以预测药物制剂的稳定性。 方法:供试品3批,市售包装,40℃±2、RH 75%±5%,6个月,于0、1、2、3、6个月末检测。若发生显著变化,则30℃±2、RH 65%±5%同法试验6个月。 *Na2CrO4饱和溶液 64.8% 三、长期试验法(long-term test) 3批,市售包装,25℃、RH 60%,取样点第一年每三个月一次(0,3,6,9,12),第二年每6个月一次(18,24),以后每年一次(36,……)。 6个月数据可用于新药申报临床试验,12个月数据可用于申报生产 四、上市后稳定性研究 上市后用生产样品继续进行
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