不同剂量达沙替尼对慢性粒细胞白血病疗效的META分析..docx

不同剂量达沙替尼对慢性粒细胞白血病疗效的Meta分析慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％，全球年发病率为1.6-2.0/10万1。我国1986至1988年在22个省(市、自治区)46个调查点进行白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。CML特征是带有9号和22号染色体易位的造血干细胞克隆性扩增，这种染色体易位称为费城染色体(Ph)。t(9；22)导致BCR-ABL融合基因的产生，该融合基因产生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化，影响细胞的增殖分化、凋亡及黏附，从而导致CML发生1。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)为治疗CML的靶向药物，可阻断ATP位点，选择性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡2。作为二代酪氨酸激酶抑制剂，达沙替尼于2006年正式应用于一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼抵抗或不耐受的CML患者。与伊马替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制剂优点有：①靶向作用于Ph+CML的病因及关键驱动因素；②减少因非靶向位点而引起的不良反应；③克服可能影响药物结合的基因突变3。理论上，达沙替尼半衰期为4-5小时，最大血药浓度出现在口服后0.5～6小时，每日2次的用药方式可维持稳定有效的血药浓度。但是，关于达沙替尼的单次用药和双次用药各研究观点不一，现今推荐的治疗方案有140 mg，qd及70 mg，bid。本研究采用系统评价的方法比较达沙替尼单次用药与双次用药对CML患者的临床疗效，以为临床用药提供指导。1 资料与方法1.1 纳入与排除标准1.1.1研究设计随机对照试验。1.1.2研究对象包括对伊马替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase，CP-CML)、加速期(CML in accelerated phase，AP-CML)及急变期(CML in blast phase，BP-CML)慢性髓细胞白血病患者。患者年龄及性别等不限。排除费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干预措施治疗组采用达沙替尼140 mg，qd口服方案，对照组采用达沙替尼70mg，bid口服方案。1.1.4观察指标①完全血液学反应(complete hematologic response，CHR)，指血小板计数450×109/L，白细胞计数10x109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞5％，骨髓中原始细胞5％，无疾病症状、体征，可触及的脾肿大已消失；②主要细胞遗传学反应(major cytogenetic response，MCyR)包括完全细胞遗传学反应(CCyR)和部分细胞遗传学反应(PCyR)，部分细胞遗传学反应指Ph染色体被抑制至分裂相1％~35％；③完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response，CCyR)指Ph染色体细胞消失(Ph+=0％)。1.2 检索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”为英文检索词，以“达沙替尼、施达赛、慢性髓细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓系细胞白血病”为中文检索词，采用自由与主题相结合的方法，计算机检索EMbase(1974—2014.12)、OVID(1966-2014.12)、Cochrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(1994～2014.12)等数据库，全面收集达沙替尼治疗CML的随机对照试验，并手工检索相关领域的杂志及追查纳入研究的参考文献。文献筛选及数据提取由两位研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，由第三位研究者解决。1.3 质量评价和数据提取根据Cochrane系统评价指导手册5.0.1的RCT质量评价标准，由两位研究者独立评价纳入文献质量，而后交叉核对，如有分歧，由第三位研究者协助解决。评价内容包括：①随机分组方法；②分配隐藏；③盲法；④不完整结果数据；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚；以上各条目按“是”(低偏倚风险)、“不清楚”及“否”(高偏倚风险)为评价结果。1.4 统计分析采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.1.6软件进行统计分析。计量资料采用标准化均数差(SMD)，计数资料采用相对危险度(RR)，各效应量均以95％CI表示，统计检验水准为α=0.05。研究间异质性以α=0.05及I2=50％为检验水准。当I250％时，采用固定效应模型