癌症基因组总览.doc

癌症基因组总览(Cancer gene landscape) 在过去的这些年中，大面积的测序的努力解开了基因组中人类癌症的面纱，对于多种类型的癌症，这个基因组的概况包括一些小的突变（肿瘤中经常出现的那些基因变化）和一些大的“山”（不经常出现变异的那些基因）。现在，这些研究揭示了超过140个基因的变异，这些基因内的变异可以促进或者诱导肿瘤发生。一个典型的肿瘤包括2~8个这样的基因突变；剩下的突变是一些通路上没有生长选择性的基因。促癌基因可以被分为12个信号通路，这些通路调节了3个核心的细胞程序：细胞衰老、细胞自救和基因组修复。对这些途径的更好的理解是癌症研究基础上必须完成的程序之一。甚至现在，我们对于癌症基因组的理解完全足够在更多的更有效的途径上解决癌症的发生率和致死率。 十年以前，对于测定癌症中所有基因的变化情况的设想好像一个传说。现在，像这种通过外显子或全基因组测序技术对基因组范围上的分析已经传统化了。在以前的典型的癌症外显子的研究中，测定20个肿瘤的价格大约至少在1000000一次。现在像这种测序已经降到了100发廊，并且一次报道100个肿瘤样本的一个已知基因的测序已经成为了标准。虽然现在能够获得大量的数据，但是对这些信息意义的破译仍然是一种挑战。这里我们回顾一下从这些数据中获得的一些肿瘤基因组的信息，更重要的是这些信息教会我们的什么事癌症什么是癌症治理的将来。 到底有多少基因在典型的人类癌症中悄悄的发生了突变？ 在常见的固定的肿瘤中如源于直肠、乳腺、大脑、胰腺等大约33到66个基因表现出微妙的体细胞突变，这些突变当然可以改变他们所表达的蛋白产物，大约95%的这些突变是单碱基替换（如C-G的替换），剩下的就是删除或者插入少数的一些碱基（如CTT变成CT）。对于这些碱基的突变，90.7%的结果是导致错义突变，7.6%是导致了无义突变，1.7%是导致了剪切位点或者非编码区直接变成了起始或者终止位点。确定了的肿瘤类型表现出了比正常水平更多或者更少的突变位点，值得注意的是，某些例外的如黑色素瘤和肺癌，这两种包括超过200个非同义突变，这些大批量的突变反应了这些突变机理中那些强的突变剂的不断加入（如紫外线、吸烟等等）。因此，吸烟者的肺癌的患病概率比那些非吸烟者的要大出10个点。那些基于DNA修复缺陷的肿瘤是两外的一种个例，例如，具有错配修复缺陷的肿瘤能够产生数以千计的突变，甚至超过了肺癌和黑色素瘤的突变量。近些年的研究表明DNA聚合酶POLE和POLD1的矫正区域的基因变异也可导致大量的基因突变的产生。在这些大的突变的背后小儿科的肿瘤和淋巴细胞瘤也储存了一些重要的突变点：大约每个肿瘤在9.6。基于这些的考虑如下： 突变时间 这些突变是什么时候开始的？肿瘤的生长是积累了长期的大量的变异之后才发展出来的产物，对于这个问题在结直肠癌的研究中给出了很好的验证。首先，或者说入门，是突变提供了一个有利于表皮细胞选择性生长的机会，让它周围的细胞过渡生长为显微镜下可见的小点，看家基因的突变经常发生在APC基因上。由突变导致的这个小的腺体的生长是非常缓慢的，但是另外一个基因的突变如KRAS基因，就会导致又一轮的生长，使细胞的个数增加。带有APC基因突变的那些细胞仍然存在，但是相比于两个基因都突变的那些细胞的数量来看是非常稀少的。这个突变过程被一直延续下去，接下来还有PIK3CA/SMAD4和TP53基因的突变，最终导致一个可以穿过肌层细胞膜转移进入淋巴结核较远组织如肝脏组织的恶性肿瘤。那些会使细胞像非选择性的快速生长的突变称为促癌突变。已经被确定了的事实是这些促癌突变中的一个对细胞无选择性生长的促进作用是非常小的，大约在0.4%作用于细胞的衰老和生长。经过很多年，这些微小的增长混合一到两次 每星期，最后能变成很巨大的数量，包括上亿个细胞。 在自我更新的组织中，有一定数量的突变，这些突变与年龄直接相关。当用线性回归分析时，这种相关性暗示了大部分体细胞突变的肿瘤出现的前期；也就是，在正常细胞生长的同时，如胃肠道细胞的补充、泌尿生殖系统的更新、表皮细胞的换代和其他自我更新的组织中。所有的这些肿瘤之前的突变是过路基因的突变，是那些对细胞生长过程没有作用的突变。这些结果证明了为什么一个结直肠癌的突变在90岁患者体内是45岁患者体内突变的二倍。这个发现也部分的证明了为什么脑癌和胰腺癌中的突变少于结直肠癌中的突变的原因。因为脑中的神经胶质细胞一般不会更新换代，不像上皮细胞作为直肠的储存单位。因此，胰腺和脑癌中细胞的入门基因的突变也少于直肠癌原始细胞中的突变。这个结果也解释了为什么小儿的癌症中的突变少于成人肿瘤中的突变。小儿科的癌症经常出现在非自我更新的组织中，并且那些自我更新组织中的癌症初始细胞在组织中的扩增速度也小于成人的。另外，小儿的肿瘤，像成人的白血病和淋